Un estudio realizado por un equipo internacional dirigido por Ludwig-Maximilians-Universitaet LMU en el biólogo molecular de Munich Axel Imhof arroja nueva luz sobre los mecanismos que controlan el establecimiento de modificaciones epigenéticas en las histonas recién sintetizadas después de la división celular.
El código genético clásico no es el único código involucrado en la regulación de la diferenciación celular y el comportamiento en organismos multicelulares. Las instrucciones codificadas en la secuencia de nucleótidos del ADN genómico determinan qué conjuntos de genes se expresan dentro de un tipo celular dado.Por lo tanto, la expresión define las diferencias entre una célula muscular y una célula nerviosa, por ejemplo. Sin embargo, existe un segundo nivel de control que contribuye a la regulación de los patrones de expresión génica. Esto se basa en modificaciones químicas del ADN y de las proteínas histonas.en el que está empaquetado. Este código epigenético ahora se reconoce como una parte vital del proceso responsable de la diferenciación - y mantenimiento - de diferentes tipos de células en organismos superiores, aunque prácticamente todas las células en un individuo llevan el mismo complemento genéticoSin embargo, a diferencia de la replicación de la secuencia de ADN en sí, la transmisión de información epigenética durante la división celular no es bien entendido.Ahora, un equipo dirigido por Axel Imhof en el Centro Biomédico de LMU, en colaboración con grupos de investigación con sede en Helmholtz Zentrum München y en Dinamarca, ha utilizado una combinación de modelado teórico y experimentación para dilucidar los mecanismos que median el establecimiento de marcas epigenéticas después de la céluladivisión.Los hallazgos, que aparecen en la revista Informes de celda , proporciona información más profunda sobre la herencia de modificaciones de histonas epigenéticas.
En los organismos superiores, la mayor parte del ADN en las células se encuentra en una forma condensada conocida como cromatina, en la cual el ADN está envuelto alrededor de partículas hechas de proteínas conocidas como histonas. En la cromatina, el estado funcional de cualquier gen determinado depende en gran medidasobre exactamente cómo se envasa. Más específicamente, la modificación química de las histonas modula la accesibilidad del ADN en la cromatina y, por lo tanto, controla si las proteínas necesarias para la expresión génica pueden unirse al ADN. Para garantizar la transmisión estable a las células hijasde los patrones de expresión génica que definen las identidades de los diferentes tipos de células, es crucial que los estados de cromatina se mantengan durante la división celular.
En el nuevo estudio, Imhof y sus colegas se centraron en dos modificaciones específicas de la histona H3: la metilación de las lisinas en las posiciones 27 y 36 K27me y K36me. La unión de un grupo metilo CH3 a la histona altera suafinidad de unión para proteínas reguladoras y cambia el grado de compactación de la cromatina. K27me generalmente se encuentra en H3 en regiones donde los genes están inactivos, mientras que K36me sirve como marcador de genes activos.
La pregunta crucial abordada en el estudio fue: ¿Qué sucede con estas modificaciones durante el curso de la división celular? La división celular está precedida por la replicación del ADN, que duplica la cantidad de ADN que debe empaquetarse y, por lo tanto, requiere la síntesis deSin embargo, las histonas recién sintetizadas no llevan modificaciones epigenéticas. ¿Cómo se aseguran las células de que las nuevas histonas adquieran el patrón correcto de modificaciones dentro de la cromatina recién formada?
El problema es complicado, y el enfoque experimental adoptado para resolverlo fue técnicamente desafiante. El equipo primero etiquetó las histonas recién sintetizadas con isótopos pesados no radiactivos. Por lo tanto, las nuevas histonas pesadas podían distinguirse de las antiguasluz histonas por medio de espectrometría de masas de alta resolución. Luego siguieron el destino de estas dos 'generaciones' de histonas en las células hijas después de la división celular.
Los patrones de modificación que observaron eran extremadamente complejos. Para darles sentido, idearon dos modelos para la herencia de las modificaciones de histonas epigenéticas y utilizaron un procedimiento informático para comparar los patrones de modificación teóricos con los cambios dinámicos detectadosen sus experimentos de etiquetado. En teoría, cada una de las lisinas en las posiciones 27 y 36 en la histona H3 puede modificarse con uno, dos o tres grupos metilo. Esto significa que 16 posibles isoformas tuvieron que ser tomadas en consideración ". Según nuestro modeloEn los estudios, pudimos demostrar que los patrones de metilación de los dos residuos funcionalmente antagonistas K27me y K36me en las células se influyen recíprocamente ", dice Axel Imhof." Los patrones que realmente observamos pueden explicarse mejor por el supuesto de que ciertas regionesdel genoma, al que nos referimos como dominios, exhiben patrones definidos de metilación ". Otro hallazgo sorprendente fue que, al dividirse rápidamentecélulas madre embrionarias, los niveles de desmetilación observados durante la división celular fueron insignificantes.El equipo ahora planea investigar con mayor detalle qué está sucediendo precisamente en estas celdas.
A largo plazo, los investigadores esperan que su trabajo les permita identificar rápidamente las alteraciones patológicas en los estados epigenéticos de las células. Se sabe que las células tumorales a menudo contienen formas mutantes de las enzimas responsables de las modificaciones de novo que ocurren durantedivisión celular, y esto parece estar asociado con el aumento de las tasas de proliferación observadas en tales células. "En consecuencia, actualmente se está trabajando mucho en el desarrollo de 'epidrogas' que podrían modular la actividad de estas enzimas", dice Imhof.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Ludwig-Maximilians-Universität München . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :