La investigación que utiliza células cardíacas de ardillas, ratones y personas identifica un mecanismo evolutivo crítico para la función del músculo cardíaco. El defecto genético que afecta a una proteína que se encuentra en el músculo cardíaco interfiere con este mecanismo para causar miocardiopatía hipertrófica, una afección cardíaca potencialmente mortal.la proporción de proteínas activas e inactivas interrumpe la capacidad del músculo cardíaco para contraerse y relajarse normalmente, interfiere con el consumo de energía del músculo cardíaco. El tratamiento con un fármaco de molécula pequeña restaura la contracción adecuada, el consumo de energía en las células cardíacas humanas y de roedores.
Si se afirma en estudios posteriores, los resultados pueden informar las terapias que podrían detener la progresión de la enfermedad, ayudar a prevenir complicaciones comunes, incluidas las arritmias y la insuficiencia cardíaca.
La capacidad del corazón para latir normalmente durante toda la vida se basa en el trabajo sincronizado de proteínas incrustadas en las células del músculo cardíaco.
Al igual que una flota de motores moleculares que se encienden y apagan, estas proteínas hacen que las células del corazón se contraigan, luego las obligan a relajarse, latir después de latidos que sostienen la vida.
Ahora, un estudio dirigido por investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard, el Hospital Brigham and Women's y la Universidad de Oxford muestra que cuando se encienden demasiadas unidades motoras moleculares del corazón y quedan muy pocas, el músculo cardíaco comienza a contraerse en exceso yno se relaja normalmente, lo que lleva a su sobreesfuerzo gradual, engrosamiento y falla.
Resultados del trabajo, publicado el 27 de enero en circulación , revele que este acto de equilibrio es un mecanismo evolutivo conservado entre especies para regular la contracción del músculo cardíaco mediante el control de la actividad de una proteína llamada miosina, la principal proteína contráctil del músculo cardíaco.
Los hallazgos, basados en experimentos con células cardíacas humanas, de ratón y de ardilla, también demuestran que cuando este mecanismo falla, desencadena una cascada molecular que conduce al sobreesfuerzo del músculo cardíaco y culmina en el desarrollo de miocardiopatía hipertrófica HCM, la enfermedad genética más común del corazón y una de las principales causas de muerte súbita cardíaca en jóvenes y atletas.
"Nuestros hallazgos ofrecen una explicación unificadora de la patología del músculo cardíaco observada en la miocardiopatía hipertrófica que conduce a la disfunción del músculo cardíaco y, finalmente, causa las manifestaciones clínicas más comunes de la afección", dijo la autora principal Christine Seidman, profesora de genética enInstituto Blavatnik en la Facultad de Medicina de Harvard, cardiólogo en el Hospital Brigham and Women's e investigador del Instituto Médico Howard Hughes.
Es importante destacar que los experimentos mostraron que el tratamiento con un fármaco experimental de molécula pequeña restableció el equilibrio de los arreglos de miosina y normalizó la contracción y relajación de las células cardíacas tanto humanas como de ratón que portaban las dos mutaciones genéticas más comunes responsables de casi la mitad de todos los HCMcasos en todo el mundo.
Si se confirma en más experimentos, los resultados pueden informar el diseño de terapias que detengan la progresión de la enfermedad y eviten complicaciones.
"Corregir el defecto molecular subyacente y normalizar la función de las células del músculo cardíaco podría transformar las opciones de tratamiento, que actualmente se limitan a aliviar los síntomas y prevenir los peores escenarios, como las alteraciones del ritmo potencialmente mortales y la insuficiencia cardíaca", dijo el primer autor del estudioChristopher Toepfer, quien realizó el trabajo como investigador postdoctoral en el laboratorio de Seidman y ahora es miembro del Departamento de Medicina de Radcliffe en la Universidad de Oxford.
Algunas de las terapias actuales utilizadas para la MCH incluyen medicamentos para aliviar los síntomas, cirugía para afeitar el músculo cardíaco agrandado o la implantación de desfibriladores cardioversores que vuelven el ritmo cardíaco si su actividad eléctrica cesa o se vuelve loca. Ninguna de estas terapias abordaLa causa subyacente de la enfermedad.
desequilibrio en la flota de motores
La miosina inicia la contracción mediante la reticulación con otras proteínas para impulsar la célula hacia el movimiento. En el estudio actual, los investigadores rastrearon el epicentro de la travesura hasta un desequilibrio en la proporción de arreglos de moléculas de miosina dentro de las células del corazón. Células que contienen mutaciones de HCMtenía demasiadas moléculas listas para entrar en acción y muy pocas moléculas de miosina inactivas en espera, lo que resulta en contracciones más fuertes y una relajación deficiente de las células.
Un estudio anterior realizado por el mismo equipo encontró que, en condiciones normales, la proporción entre las moléculas de miosina "activadas" y "desactivadas" en las células cardíacas de los ratones es de alrededor de 2 a 3. Sin embargo, el nuevo estudio muestra que esta proporción está desactivadaequilibrio en las células del corazón que albergan mutaciones de HCM, con desproporcionadamente más moléculas en estado activo versus inactivo.
En un conjunto inicial de experimentos, los investigadores analizaron las células cardíacas obtenidas de una raza de ardilla hibernante como modelo para reflejar los extremos en las demandas fisiológicas durante la actividad normal y la hibernación. Células obtenidas de ardillas en hibernación, cuando su frecuencia cardíaca se ralentizaa aproximadamente seis latidos por minuto: contenía un 10 por ciento más de moléculas de miosina "apagadas" que las células cardíacas de las ardillas activas, cuya frecuencia cardíaca promedia 340 latidos por minuto.
"Creemos que este es un ejemplo de la forma elegante de la naturaleza de conservar la energía del músculo cardíaco en los mamíferos durante la latencia y los períodos de recursos deficientes", dijo Toepfer.
Luego, los investigadores observaron las células del músculo cardíaco de los ratones que albergan los dos defectos genéticos más comunes observados en la MCH. Como era de esperar, estas células tenían proporciones alteradas de reservas de miosina "activadas" y "desactivadas". Los investigadores también analizaron las relaciones de miosina en dostipos de células cardíacas humanas: células cardíacas humanas derivadas de células madre diseñadas en el laboratorio para transportar mutaciones de HCM y células obtenidas del tejido muscular cardíaco extirpado de pacientes con HCM. Ambas tenían relaciones de desequilibrio en sus moléculas de miosina activas e inactivas.
Otros experimentos mostraron que este desequilibrio perturbaba el ciclo normal de contracción y relajación de las células. Las células que albergan mutaciones de HCM contenían demasiadas moléculas de miosina "en" y se contrajeron con más fuerza pero se relajaron mal. En el proceso, el estudio mostró que estas células se engulleroncantidades excesivas de ATP, el combustible celular que sustenta el trabajo de cada célula en nuestro cuerpo. Y debido a que el oxígeno es necesario para la producción de ATP, las células mutadas también devoraron más oxígeno que las células normales, mostró el estudio. Para mantener sus demandas de energía, estaslas células recurrieron a descomponer las moléculas de azúcar y los ácidos grasos, lo que es un signo de metabolismo alterado, dijeron los investigadores.
"Tomados en conjunto, nuestros hallazgos trazan los mecanismos moleculares que dan lugar a las características cardinales de la enfermedad", dijo Seidman. "Pueden ayudar a explicar cómo las células cardíacas sometidas a un esfuerzo excesivo crónico con un alto consumo de energía en un estado de estrés metabólico pueden,con el tiempo, conducen a un músculo cardíaco engrosado que se contrae y se relaja de manera anormal y eventualmente se vuelve propenso a arritmias, disfunciones y fallas ".
Restaurando el equilibrio
El tratamiento de células cardíacas humanas y de ratón con un fármaco experimental de molécula pequeña restableció las proporciones de miosina a niveles comparables a los de las células cardíacas libres de mutaciones de HCM. El tratamiento también normalizó la contracción y relajación de las células y redujo el consumo de oxígeno a niveles normales.
El medicamento, actualmente en ensayos en humanos, restableció las relaciones de miosina incluso en el tejido obtenido de los corazones de pacientes con MCH. El compuesto está siendo desarrollado por una compañía de biotecnología; dos de los cofundadores de la compañía son autores del estudio. La compañíaproporcionó apoyo de investigación para el estudio.
En un paso final, los investigadores analizaron los resultados de los pacientes obtenidos de una base de datos que contiene información médica e historias clínicas de personas diagnosticadas con HCM causadas por diversas mutaciones genéticas. Al comparar sus hallazgos moleculares del laboratorio con los resultados de los pacientes, los científicos observaron queLa presencia de variantes genéticas que distorsionaron las proporciones de miosina en las células cardíacas también predijo la gravedad de los síntomas y la probabilidad de malos resultados, como arritmias e insuficiencia cardíaca, entre el subconjunto de personas que portaban estas variantes genéticas.
Lo que esto significa, según los investigadores, es que los médicos que identifican a los pacientes que albergan variantes genéticas que alteran los arreglos normales de miosina en su músculo cardíaco podrían predecir mejor el riesgo de curso clínico adverso de estos pacientes.
"Esta información puede ayudar a los médicos a estratificar el riesgo y adaptar los seguimientos y el tratamiento en consecuencia", dijo Seidman.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Escuela de Medicina de Harvard . Original escrito por Ekaterina Pesheva. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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