Una nueva y sofisticada plataforma de detección desarrollada por científicos de Scripps Research les ha permitido descubrir un conjunto de compuestos similares a los medicamentos, incluido un ingrediente que se encuentra en las pastillas para el dolor de garganta, que pueden proteger poderosamente las células cerebrales del estrés peligroso que se encuentra en el Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas.enfermedades
La plataforma de evaluación, descrita en un artículo en Avances científicos , permite a los investigadores probar por primera vez rápidamente "bibliotecas" de miles de moléculas para encontrar aquellas que brinden una protección amplia a las mitocondrias en las neuronas. Las mitocondrias son pequeños reactores de oxígeno que suministran a las células la mayor parte de su energía. Son especialmente importantes paraLa salud y la supervivencia de las neuronas. El daño mitocondrial se reconoce cada vez más como un factor importante y, en algunos casos, una causa, de enfermedades de degeneración neuronal como el Alzheimer, el Parkinson y la ELA.
Los científicos, en una demostración inicial de su plataforma, la usaron para examinar rápidamente una biblioteca de 2,400 compuestos, de los cuales encontraron más de una docena que estimulan la salud de las mitocondrias neuronales y brindan una amplia protección contra el estrés que se encuentra en los trastornos neurodegenerativos.
Los investigadores ahora están probando el más potente de estos protectores de mitocondrias en modelos animales de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica y otras enfermedades, con el objetivo final de desarrollar uno o más medicamentos nuevos.
"Todavía no se ha enfatizado en la búsqueda de terapias efectivas, pero la falla mitocondrial es una característica de muchos trastornos neurodegenerativos y algo que debe corregirse para que las neuronas sobrevivan", dice el investigador principal Ronald Davis, PhD, profesor enel Departamento de Neurociencia de Scripps Research. "Así que creo firmemente que encontrar moléculas protectoras de mitocondrias es el camino a seguir contra estas enfermedades".
Los científicos en estudios previos han desarrollado pantallas para moléculas que pueden mejorar la función mitocondrial, pero solo al enfocarse en las mitocondrias en células externas al cerebro. Un sistema de detección que mide la salud mitocondrial en las neuronas maduras requiere cultivos de tales neuronas, que son relativamente difícilesmantener, en parte porque no se dividen para formar nuevas neuronas. Sin embargo, Davis estaba convencido de que solo este enfoque más difícil, que otros, incluidos los investigadores farmacéuticos, han evitado, permitiría el descubrimiento de compuestos que protegen las células del cerebro al proteger susmitocondrias
El sistema de detección desarrollado por Davis y su equipo utiliza neuronas cultivadas de cerebros de ratones en los que las mitocondrias están marcadas con etiquetas fluorescentes. Las sofisticadas imágenes con microscopio y el análisis de imágenes semiautomatizadas les permite a los investigadores registrar rápidamente números mitocondriales, formas y otros marcadores visibles desalud en las neuronas antes y después de la exposición a diferentes compuestos.
En una prueba inicial, el equipo descubrió que los compuestos con beneficios reportados para las mitocondrias en otros tipos de células no tenían efectos positivos obvios para las mitocondrias en las neuronas. Luego, los investigadores examinaron su biblioteca de 2,400 compuestos, que incluían muchos compuestos farmacológicos existentes, y encontraron149 con efectos positivos significativos sobre las mitocondrias neuronales.
Con más pruebas, los científicos redujeron estos "golpes" a un número mucho menor, y encontraron varios que podrían proteger de manera sólida las mitocondrias de las neuronas de ratones de tres tensiones conocidas por dañar las mitocondrias en el Alzheimer: pequeños grupos tóxicos de la proteína beta amiloide;glutamato neurotransmisor, que puede excitar las neuronas hasta la muerte; y peróxido, una molécula altamente reactiva que puede liberarse de las mitocondrias dañadas y dañar las mitocondrias sanas.
Los compuestos con efectos beneficiosos protegieron las mitocondrias neuronales de algunas maneras más que otras, y evidentemente funcionaron a través de una variedad de mecanismos biológicos. Por ejemplo, la diclonina, un anestésico que se encuentra en algunos productos para el dolor de garganta, protegió las neuronas cultivadas contra el glutamato y el peróxidotoxicidad. Dyclonine también aumentó la producción de energía de las mitocondrias sanas, así como la actividad de las sinapsis de las neuronas del huésped - puntos de conexión con otras neuronas. Dyclonine parecía tan prometedor que los investigadores lo pusieron en el suministro de agua de ratones vivos, y nuevamente encontraronevidencia de que impulsó poderosamente la salud de las mitocondrias en el cerebro de los animales.
"Sigue siendo un misterio por qué la diclonina y otros anestésicos locales tienen tales efectos sobre las mitocondrias en las neuronas, ciertamente no anticipamos esto", dice Davis. "Pero los compuestos que identificamos nos dan una gran esperanza de que veamos beneficiososefectos cuando los probamos en modelos animales de enfermedades neurodegenerativas específicas, como lo estamos haciendo ahora "
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Materiales proporcionado por Instituto de Investigación Scripps . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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