¿Los ácidos biliares, los jugos que disuelven la grasa producidos por el hígado y la vesícula biliar, también podrían desempeñar un papel en la inmunidad y la inflamación?
La respuesta parece ser sí, según dos estudios separados de la Escuela de Medicina de Harvard publicados en Naturaleza .
Los hallazgos de los dos estudios, ambos realizados en ratones, muestran que los ácidos biliares promueven la diferenciación y la actividad de varios tipos de células T involucradas en la regulación de la inflamación y relacionadas con las afecciones inflamatorias intestinales. También revelan que los microbios intestinales son fundamentales para la conversiónácidos biliares en moléculas de señalización inmunológica.
El trabajo sugiere posibles vías terapéuticas para modular la inflamación intestinal, un proceso que subyace al desarrollo de condiciones autoinmunes como la enfermedad inflamatoria intestinal, comúnmente conocida como EII.
El primer estudio, dirigido por el inmunólogo Jun Huh y publicado el 27 de noviembre en Naturaleza , revela que los ácidos biliares ejercen su efecto inmunomodulador al interactuar con las células inmunes en el intestino. Una vez que los ácidos biliares abandonan la vesícula biliar y completan sus funciones de disolución de grasas, descienden por el tracto digestivo donde se modifican en inmunosupresores.moléculas reguladoras de las bacterias intestinales. Los ácidos biliares modificados activan dos clases de células inmunitarias: las células T reguladoras Tregs y las células T auxiliares efectoras, específicamente Th17, cada una responsable de modular la respuesta inmunitaria al frenar o promover la inflamación.
En condiciones normales, los niveles de células Th17 proinflamatorias y células Treg antiinflamatorias se equilibran entre sí, manteniendo un grado de protección contra patógenos sin causar demasiada inflamación que daña los tejidos. Estas células desempeñan un papel clave en el contexto de una infección intestinal. Las células Th17 encienden la inflamación para sofocar la infección, mientras que las Tregs frenan la inflamación una vez que la amenaza ha disminuido. Sin restricciones, la actividad de Th17 también puede conducir a una inflamación aberrante que promueve enfermedades autoinmunes y daña el intestino.
En sus experimentos, los investigadores utilizaron células T de ratón indiferenciadas, o ingenuas, y las expusieron a varios metabolitos de ácidos biliares uno a la vez. Los experimentos mostraron que dos moléculas de ácido biliar separadas ejercían efectos diferentes en las células T: una moléculapromovió la diferenciación de Treg, mientras que otra molécula inhibió la diferenciación de células Th17. Cuando los investigadores administraron cada molécula a ratones, observaron que las células Th17 y Treg de los animales disminuían y aumentaban, en consecuencia. Además, los investigadores encontraron que los dos subproductos de los ácidos biliares también están presentesen las heces humanas, incluidas las heces de personas con EII, un hallazgo que sugiere que el mismo mecanismo está en juego en los seres humanos.
"Nuestros hallazgos identifican un mecanismo regulador importante en la inmunidad intestinal, que muestra que los microbios en nuestros intestinos pueden modificar los ácidos biliares y convertirlos en reguladores de la inflamación", dijo Huh, profesor asistente de inmunología en el Instituto Blavatnik del HMS.
Si se confirman en estudios posteriores, los resultados pueden informar el desarrollo de terapias de moléculas pequeñas que se dirigen a las células Treg y Th17 como una forma de controlar la inflamación y tratar las enfermedades autoinmunes que afectan el intestino.
El segundo estudio, publicado el 25 de diciembre en Naturaleza y dirigido por Dennis Kasper, se centró en un subconjunto de células T reguladoras que controlan la inflamación, o Tregs, que surgen en el colon como resultado de la exposición a microbios intestinales. Por el contrario, la mayoría de las demás células inmunitarias se originan en el timo.
Los niveles bajos de células T reguladoras del colon Treg colónicas se han relacionado con el desarrollo de afecciones autoinmunes como la EII y la enfermedad de Crohn.
Los experimentos de Kasper demuestran que los microbios intestinales y la dieta trabajan en conjunto para modificar los ácidos biliares, que a su vez afectan los niveles de Treg colónicos en ratones. También muestran que los niveles bajos de células Treg inducidos por la falta de ácidos biliares o deficiencia de ácido biliarsensores hacen que los animales sean propensos a desarrollar colitis inflamatoria, una condición que imita la EII humana.
Para probar la hipótesis de que las bacterias intestinales convierten los ácidos biliares derivados de los alimentos producidos en respuesta a los alimentos en moléculas de señalización inmunológica, los investigadores silenciaron los genes convertidores de ácidos biliares en varios microbios intestinales y luego colocaron los microbios modificados y no modificados en ratones especialmente criadostener tripas libres de gérmenes.Los animales cuyas tripas estaban pobladas por microbios sin genes de conversión de ácidos biliares tenían niveles notablemente más bajos de células Treg.Los investigadores luego alimentaron a los animales con comidas ricas en nutrientes o comida mínima.
Los animales con poblaciones normales de microbios en sus intestinos que estaban recibiendo una cantidad mínima de alimentos tenían niveles más bajos de Treg colónicos y niveles más bajos de ácidos biliares que los ratones que comían alimentos ricos. Sin embargo, los animales con intestinos libres de gérmenes que recibían alimentos ricos también tenían niveles bajos de células Treg.- un hallazgo que muestra que tanto los microbios intestinales como los ácidos biliares derivados de los alimentos son necesarios para modular los niveles de células inmunes.
Para probar si los ácidos biliares están directamente involucrados en la regulación de las células inmunes, los investigadores luego mezclaron varias moléculas de ácidos biliares con el agua potable de animales que tenían niveles bajos de células Treg y dietas mínimas. Varias semanas después, estos animales tuvieron un aumento en elniveles de células Treg que frenan la inflamación.
En un paso final, los investigadores le dieron a tres grupos de ratones un compuesto que induce colitis. Un grupo recibió una dieta mínima, otro grupo recibió comidas ricas en nutrientes y un tercer grupo recibió comida mínima y bebió agua suplementada con moléculas de ácido biliar.Como era de esperar, solo los ratones alimentados con dietas mínimas no suplementadas con moléculas de ácidos biliares desarrollaron colitis. El experimento confirmó que los ácidos biliares desempeñan un papel fundamental en la regulación de Treg, la inflamación intestinal y el riesgo de colitis.
"Nuestros resultados demuestran una elegante interacción de tres vías entre los microbios intestinales, los ácidos biliares y el sistema inmunológico", dijo Kasper, profesor de inmunología en el Instituto Blavatnik del HMS y profesor de medicina William Ellery Channing en HMS y Brigham.y Women's Hospital. "Es importante destacar que nuestro trabajo sugiere que es plausible pensar en aprovechar ciertas bacterias intestinales como una forma de modular el riesgo de enfermedad".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Escuela de Medicina de Harvard . Original escrito por Ekaterina Pesheva. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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