Las mitocondrias, estructuras diminutas presentes en la mayoría de las células, son conocidas por su maquinaria generadora de energía. Ahora, los investigadores de Salk han descubierto una nueva función de las mitocondrias: activan alarmas moleculares cuando las células están expuestas a estrés o sustancias químicas que pueden dañar el ADN.como la quimioterapia. Los resultados, publicados en línea en metabolismo de la naturaleza el 9 de diciembre de 2019, podría conducir a nuevos tratamientos contra el cáncer que eviten que los tumores se vuelvan resistentes a la quimioterapia.
"Las mitocondrias actúan como una primera línea de defensa para detectar el estrés del ADN. Las mitocondrias le dicen al resto de la célula: 'Oye, estoy bajo ataque, es mejor que te protejas'", dice Gerald Shadel, profesor en Salk'sLaboratorio de Biología Celular y Molecular y la Cátedra Audrey Geisel en Ciencias Biomédicas.
La mayor parte del ADN que una célula necesita para funcionar se encuentra dentro del núcleo de la célula, empaquetado en cromosomas y heredado de ambos padres. Pero cada una de las mitocondrias contiene sus propios círculos pequeños de ADN llamados ADN mitocondrial o ADNmt, que se transmite solo de unmadre a su descendencia. Y la mayoría de las células contienen cientos, o incluso miles, de mitocondrias.
El grupo de laboratorio de Shadel demostró anteriormente que las células responden al ADNmt empaquetado incorrectamente de manera similar a como reaccionarían a un virus invasor, liberándolo de las mitocondrias y lanzando una respuesta inmune que refuerza las defensas de la célula.
En el nuevo estudio, Shadel y sus colegas se propusieron observar con más detalle qué vías moleculares se activan mediante la liberación de ADNmt dañado en el interior de la célula. Se dirigieron a un subconjunto de genes conocidos como genes estimulados por interferón,o ISG, que generalmente se activan por la presencia de virus. Pero en este caso, el equipo se dio cuenta de que los genes eran un subconjunto particular de ISG activados por virus. Y este mismo subconjunto de ISG se encuentra a menudo activado en células cancerosasque han desarrollado resistencia a la quimioterapia con agentes que dañan el ADN como la doxirrubicina.
Para destruir el cáncer, la doxirrubicina se dirige al ADN nuclear. Pero el nuevo estudio encontró que el fármaco también causa el daño y la liberación de ADNmt, que a su vez activa los ISG. Este subconjunto de ISG, descubrió el grupo, ayuda a proteger el ADN nuclear del daño.- y, por lo tanto, aumenta la resistencia al fármaco de quimioterapia. Cuando Shadel y sus colegas indujeron estrés mitocondrial en las células cancerosas del melanoma, las células se volvieron más resistentes a la doxirrubicina cuando se cultivaron en placas de cultivo e incluso en ratones, ya que los niveles de ISG aumentaronestaban protegiendo el ADN de la célula.
"Quizás el hecho de que el ADN mitocondrial esté presente en tantas copias en cada célula, y tenga menos de sus propias vías de reparación del ADN, lo convierte en un sensor muy eficaz del estrés del ADN", dice Shadel.
La mayoría de las veces, señala, probablemente sea bueno que el mtDNA sea más propenso a dañarse; actúa como un canario en una mina de carbón para proteger las células sanas. Pero en las células cancerosas, significa que la doxirrubicina ...al dañar el ADNmt primero y hacer sonar las alarmas moleculares puede ser menos eficaz para dañar el ADN nuclear de las células cancerosas.
"Me dice que si puede prevenir el daño al ADN mitocondrial o su liberación durante el tratamiento del cáncer, podría prevenir esta forma de resistencia a la quimioterapia", dice Shadel.
Su grupo está planificando estudios futuros sobre exactamente cómo se daña y libera el mtDNA y qué vías de reparación del ADN son activadas por los ISG en el núcleo de la célula para evitar daños.
Otros autores del estudio fueron Zheng Wu, Kailash Mangalhara, Alva Sainz, Laura Newman, Victoria Tripple y Susan Kaech de Salk; Sebastian Oeck, Lizhen Wu, Qin Yan, Marcus Bosenberg, Yanfeng Liu, Parker Sulkowski y Peter Glazer de YaleFacultad de Medicina; Phillip West de Texas A&M College of Medicine; y Xiao-Ou Zhang de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts.
El trabajo y los investigadores involucrados fueron apoyados por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud, el Instituto de Investigación y Prevención del Cáncer de Texas, la Oficina del Subsecretario de Defensa para Asuntos de Salud, el China Scholarship Counsel, la Beca Postdoctoral Salk Excelleratorsy la Beca Postdoctoral de la Fundación George E. Hewitt para la Investigación Médica.
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Materiales proporcionado por Instituto Salk . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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