Investigadores del Centro de Cáncer Kimmel de Johns Hopkins informan que su estudio de muestras de tumores de personas con el raro síndrome genético neurofibromatosis tipo 1 NF1 ha descubierto nuevas pistas moleculares sobre qué tumores tienen más probabilidades de ser agresivos en aquellos con NF1.Para los investigadores, las pistas podrían avanzar en la búsqueda de tratamientos más personalizados y relevantes que ahorren a los pacientes la exposición a tratamientos poco probables.
"Algunos tumores NF1 son difíciles de clasificar como benignos o malignos", dice el líder del estudio Fausto Rodríguez, MD, profesor asociado de patología, oncología y oftalmología en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y miembro del Cáncer Johns Hopkins KimmelCentro: "Tener otro marcador molecular para evaluar nos ayudará a hacer mejores predicciones sobre los resultados del tratamiento".
Un resumen del estudio fue publicado en línea en la revista Comunicaciones Acta Neuropathologica el 28 de agosto
NF1 es causado por mutaciones en el gen NF1. Aunque es raro en general, ocurre en aproximadamente una de cada 3,000 personas, se encuentra entre los llamados síndromes genéticos más comunes. Aproximadamente la mitad de todos los casos se heredan.
Las personas con NF1 están predispuestas a desarrollar múltiples tumores en el cerebro y a lo largo de los nervios periféricos en todo el cuerpo, justo debajo de la piel, y también están predispuestos a formar tumores más raros del tracto gastrointestinal, la glándula suprarrenal y otros tejidos blandos. El número generalEl número de tumores por paciente varía mucho, de varios a cientos a lo largo de sus vidas. Mientras que la mayoría son de crecimiento lento de bajo grado y benignos, algunos tumores benignos de nervios periféricos neurofibromas se desarrollan en los llamados tumores malignos de la vaina del nervio periférico MPNST, que hacen metástasis con frecuencia, son difíciles de tratar y son una causa importante de muerte en pacientes con NF1.
Con el tiempo, Rodríguez dijo que notó que muchos de los tumores NF1 agresivos de alto grado que examinó carecían de la proteína ATRX, una pérdida asociada con un proceso biológico específico del cáncer llamado ALT, abreviatura de alargamiento alternativo de los telómeros.El investigador Christopher Heaphy, Ph.D., experto ALT y profesor asistente de patología y oncología en Johns Hopkins, explica que al final de cada cromosoma en el núcleo de una célula, una secuencia de seis "letras" de ADN se repite hasta 2,000 veces paraforman un llamado telómero. "Los telómeros son como los tapones de plástico en los extremos de los cordones de los zapatos", dice. "Protegen a los cromosomas de deshilacharse o enredarse".
Antes de que una célula se divida, debe duplicar sus cromosomas, junto con sus telómeros, pero las puntas de los telómeros no se pueden replicar. Por lo tanto, se pierden unas pocas docenas de letras de ADN cada vez que una célula se divide, lo que hace que la longitud de los telómeros se pare.-en la edad de una celda, dice Heaphy.
Dado que las células cancerosas se dividen con mayor frecuencia que la mayoría de las células sanas, sus telómeros se acortan más rápidamente, poniendo a la célula en peligro de inestabilidad cromosómica, muerte celular y "catástrofe genómica", dice Heaphy. Para combatir esto, la mayoría de las células cancerosas activanenzima llamada telomerasa para mantener la longitud de sus telómeros Carol Greider, Ph.D., profesora y directora de biología molecular y genética de Daniel Nathans en Johns Hopkins, ganó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2009 por su descubrimiento de la telomerasa.
"Un subconjunto de cánceres, sin embargo, no activa la telomerasa, sino que usa el mecanismo ALT", dice Heaphy. ALT usa recombinación homóloga, un tipo de intercambio de material genético, para alargar los telómeros, pero la forma exacta en que esto sucede permanece bajo investigación.
Para evaluar la importancia de la ALT en los tumores NF1, Rodríguez, Heaphy y sus colegas utilizaron sondas fluorescentes que iluminaban los telómeros para examinar 426 muestras de tumores de 256 pacientes con NF1.
En general, se detectó ALT en 23 gliomas asociados a NF1 32,9%. De los tumores ALT positivos, 14 60% eran tumores de alto grado o agresivos, mientras que solo 9 de 47 gliomas de bajo grado 19% fueron ALT positivos.
Entre las 99 muestras de MPNST, 93 se desarrollaron en pacientes con NF1 conocido. ALT estuvo presente en 15 de 148 pacientes 17%, pero la ALT estuvo ausente casi por completo de los 77 neurofibromas estudiados y todos los demás tumores más raros 46,a excepción de dos casos, ambos malignos.
"Los datos muestran que la ALT generalmente está asociada, aunque no siempre, con tumores más agresivos en pacientes con NF1", dice Rodríguez. "También es más probable que ocurra en gliomas que MPNST".
Utilizando el mismo ensayo, el equipo también evaluó células de tumores que eran ALT negativos. Evaluaron las longitudes totales de los telómeros y las compararon con las de las células no cancerosas dentro de la misma muestra, y luego calificaron como cortas, normales o largas.
En los 183 neurofibromas ALT negativos evaluados, todas las longitudes de los telómeros se consideraron normales. Por el contrario, se encontraron telómeros normales en solo 57% y 50%, respectivamente, de los 30 gliomas ALT negativos y 30 MPNST ALT negativos probadosMientras que la longitud alterada de los telómeros era frecuente, los telómeros anormales tendían a ser demasiado largos en los gliomas 40% y demasiado cortos en los MPNST 47%.
Rodríguez dice que esas diferencias podrían usarse clínicamente para predecir la agresividad del tumor, pero advirtió que las diferencias también podrían derivarse de variaciones en la edad del paciente, el hecho de que las longitudes estándar de los telómeros difieren en varios tipos de células, el momento de la activación de la telomerasa o algo asíde lo contrario, se necesitan estudios más grandes, agrega, para descartar esos posibles factores de confusión.
Finalmente, los investigadores analizaron las correlaciones entre las alteraciones de los telómeros y la supervivencia de los pacientes. Los pacientes con gliomas sobrevivieron más tiempo si eran ALT negativos, incluso al ajustar por edad y grado, dos factores importantes que afectan el resultado en tumores cerebrales. Para los pacientes con MPNST no hubodiferencia estadísticamente significativa entre aquellos que eran ALT positivos o negativos. Sin embargo, entre todo el grupo de MPNST, los investigadores encontraron que los telómeros cortos parecían proporcionar una ventaja de supervivencia significativa, un hallazgo que llamaron "contraintuitivo" y que sigue sin explicarse.
"Si bien el análisis ALT aún no es una prueba clínica, los marcadores sustitutos, como la pérdida de ATRX, pueden ser útiles en pacientes con NF1 como indicador pronóstico de tumores más agresivos y peor supervivencia", dice Rodríguez.
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Materiales proporcionado por Medicina Johns Hopkins . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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