Un equipo internacional de investigadores dirigido por la Universidad de Yale, la Universidad de Iowa y el Instituto de Investigación de Genómica Traslacional TGen, un afiliado de City of Hope, ha descubierto una nueva vía que puede mejorar el éxito contra un tipo incurable de cáncer cerebral infantil.
Los resultados del estudio, publicados hoy en Comunicaciones de la naturaleza , sugiere que los científicos han identificado una forma única de interrumpir el proceso celular que contribuye a los gliomas pontinos intrínsecos difusos DIPG.
DIPG es un tipo de tumor altamente agresivo e inoperable que crece en el tronco encefálico. Este cáncer generalmente afecta a niños menores de 10 años y la mayoría de los pacientes no sobreviven más de un año después del diagnóstico.
Estudios anteriores identificaron una mutación genética llamada PPM1D, que es fundamental para el crecimiento celular y la respuesta al estrés celular, como contribuyente a DIPG. Sin embargo, los esfuerzos anteriores para atacar directamente la mutación PPM1D resultaron inútiles para controlar DIPG.
El equipo dirigido por TGen-Yale-Iowa descubrió una vulnerabilidad en el proceso metabólico para crear NAD, un metabolito que es necesario para toda la vida celular.
"Esta es realmente una nueva forma asombrosa de atacar este cáncer. Descubrimos que el gen mutado PPM1D esencialmente prepara el escenario para su propia desaparición", dijo Michael Berens, Ph.D., director adjunto de TGen, director del DIPG de TGeninvestigación y uno de los autores principales del estudio.
Los investigadores encontraron que PPM1D mutado silencia un gen llamado NAPRT, que es clave para la producción del metabolito NAD. Con NAPRT no disponible, la célula cambia a otra proteína necesaria para crear NAD llamada NAMPT. Al usar un medicamento que inhibe la producción deNAMPT, los investigadores descubrieron que esencialmente podían matar de hambre a las células cancerosas con la mutación PPM1D.
"Es una enfermedad tan devastadora, y hemos estado tan bloqueados en nuestro progreso para las nuevas terapias DIPG. Se han probado muchos medicamentos sin éxito alguno. Estos hallazgos ahora ofrecen nuevas esperanzas para los niños con esta enfermedad verdaderamente terrible".dijo otro autor principal, Ranjit Bindra, MD, Ph.D., profesor asociado de radiología terapéutica en el Yale Cancer Center, donde trata a niños con DIPG.
Los investigadores habían pensado durante mucho tiempo que DIPG era una versión infantil de los tumores cerebrales adultos, por lo que tratamientos similares para los gliomas adultos se probaron ampliamente en niños y fracasaron
La frustración por la falta de una terapia eficaz para DIPG llevó a los investigadores a adoptar un enfoque diferente en la búsqueda de nuevos medicamentos para tratar esta enfermedad. Eligieron observar el tumor en términos de sus posibles vulnerabilidades, y así comenzaron un año-largo viaje molecular para comprender qué papel jugó la mutación PPM1D en la alteración del metabolismo del cáncer.
"Cuando se analizaron los resultados del silenciamiento epigenético, nos complació descubrir que las células DIPG con la mutación PPM1D habían creado una vulnerabilidad a una enzima clave para la que ya estaban disponibles inhibidores de moléculas pequeñas", dijo Sen Peng, Ph.D., unbioinformático de la División de Biología Celular y Cáncer de TGen, y uno de los autores contribuyentes del estudio.
Si bien la cantidad de pacientes afectados en los EE. UU. Es pequeña, alrededor de 300 al año, la DIPG se reconoce como una enfermedad profundamente trágica.
"El impacto traslacional potencial de nuestro estudio debería conducir a ensayos clínicos y una esperanza renovada para estas familias que enfrentan un diagnóstico tan difícil para su hijo", dijo Charles Brenner, Ph.D., presidente de Bioquímica en la Universidad de Iowa, y unexperto en el metabolismo del dinucleótido de nicotinamida y adenina NAD. El Dr. Brenner también fue uno de los autores principales del estudio.
El Dr. Bindra dijo que este estudio sugiere que otros cánceres con mutaciones de PPM1D, como los cánceres de mama y ginecológicos, podrían dirigirse de manera similar.
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Materiales proporcionado por Instituto de Investigación de Genómica Traslacional . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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