Los poros en la superficie de las neuronas y las células musculares controlan cada uno de sus pensamientos, movimientos, los latidos de su corazón. La forma en que se comportan los poros, es decir, abrir, cerrar o bloquear por un corto tiempo inactivar dependiendo del voltaje- forma señales en forma de iones que se mueven a través de la superficie celular.
Por primera vez, los investigadores del Proyecto Blue Brain de EPFL han mapeado el comportamiento de la familia más grande de estos canales iónicos activados por voltaje: canales Kv.
Publicado en Fronteras en neurociencia celular y disponible gratuitamente en línea como datos en bruto, su trabajo pionero impulsará el descubrimiento virtual de drogas y, esperan, la primera simulación de cerebro completo.
Datos para un cerebro digital
Miles de estudios han investigado el comportamiento de los canales Kv, en varias células, midiendo el movimiento de iones a través de pequeños parches de membrana celular a voltajes controlados. En los primeros años del Proyecto Cerebro Azul, el neurocientífico Dr. Rajnish Ranjan recibió la tarea decon el modelado del comportamiento de los canales Kv, basado en estos estudios, para su uso en sus simulaciones cerebrales.
"Para mi sorpresa, a pesar de 30 años de investigación, ninguno de los datos en bruto estaba disponible", recuerda Ranjan, autor principal del nuevo estudio.
Incluso los datos procesados publicados reflejaron un Salvaje Oeste de protocolos de estudio, con resultados inconsistentes e incompatibles. Muchos canales de Kv apenas se estudiaron o nunca, y de manera crucial, en general, hubo una falta de estudios cerca de la temperatura corporal.
"Cerca de la temperatura corporal, las membranas de las células grasas se ablandan y se alejan del aparato de grabación. Por lo tanto, prácticamente todos los estudios se realizaron a temperatura ambiente", explica Ranjan.
Sin datos, sin modelos de canales, sin simulación cerebral. Si el equipo de Blue Brain tuviera éxito, tendrían que registrar sus propios datos del canal Kv, treinta años de valor.
Trayendo la investigación del canal iónico desde el frío
Afortunadamente, el equipo de Blue Brain incluye un robot de grabación de canales iónicos. Al automatizar las grabaciones, esto les permitió superar la alta tasa de fallas cerca de la temperatura corporal con gran velocidad y volumen de intentos.
El resultado es el primer mapa del comportamiento de todos los canales Kv, o de cualquier familia de canales iónicos, por cierto. El mapa, por turnos, concilia, refuerza y refuta los últimos treinta años de estudios de canales Kv.
"Bajo condiciones estandarizadas y con grandes tamaños de muestra, el comportamiento de los canales Kv es en gran medida consistente a través de líneas celulares y especies. Y como se esperaba, cuantitativamente, los canales Kv se activan e inactivan más rápido a 35 ° C que a 25 ° C o 15 °C.
"El gran nuevo hallazgo fue que los canales Kv se comportan cualitativamente de manera muy diferente de 15 ° C a 25 ° C a 35 ° C".
Por ejemplo, algunos canales se inactivan solo a temperaturas más altas, por lo que anteriormente se consideraron erróneamente como no inactivadores a pesar de miles de estudios a temperatura ambiente. Otros muestran un nuevo tipo de inactivación retrasada. Aún más sorprendente, algunos canales cambian su comportamiento aparentemente aaleatorio, que aunque no se haya explicado, podría ser la base de algunas inconsistencias entre estudios previos.
"Las diferencias cualitativas que encontramos a 35 ° C claramente exigen más pruebas", dice Ranjan.
En particular, el método del equipo debe aplicarse para estudiar sistemáticamente el comportamiento del canal Kv en presencia de moduladores conocidos, como señales de proteínas, chaperones y anclas, o variantes de canales genéticos.
Más allá de esto, ya se está trabajando en Blue Brain para mapear el comportamiento de otros canales iónicos activados por voltaje, incluidos los que permiten que Na + o cualquier ion positivo atraviese la membrana celular. En última instancia, requerirán todo esto para construirUna copia digital del cerebro.
Channelpedia
Sin embargo, la importancia de estos hallazgos es más inmediata que las ambiciosas simulaciones de cerebro completo de Blue Brain. Los datos del estudio permitirán a los investigadores de todas partes desarrollar sus propios modelos mejorados para canales Kv, útiles, por ejemplo, en el descubrimiento de fármacos.
"Los datos y métodos que hemos establecido para mapear el comportamiento de los canales Kv se pueden usar para detectar sistemáticamente a los candidatos a fármacos para detectar efectos potencialmente positivos o perjudiciales en el comportamiento del canal", sugiere Ranjan.
Para este fin, el equipo del estudio ha proporcionado acceso abierto a sus más de un millón de grabaciones de canales Kv de más de 9,000 celdas, y un conjunto de datos creciente para otros canales. Estos están disponibles públicamente para descargar en una plataforma dedicada similar a la wiki llamada Channelpedia.
"Cualquiera puede acceder a Channelpedia en línea y contribuir", enfatiza Ranjan. "Alentamos a otros laboratorios a compartir sus datos de canales iónicos para expandir y refinar este recurso".
Los modelos que proporciona el equipo, basados en sus recopilaciones de datos sistemáticas, permiten interpretar cualquier grabación de canal en el contexto de la temperatura fisiológica.
"Las relaciones temperatura-actividad establecidas en nuestros modelos permiten que las grabaciones a cualquier temperatura se conviertan en temperatura fisiológica", explica Ranjan. "Esta es una contribución realmente clave de nuestro trabajo, ya que las grabaciones de canales a temperatura fisiológica siguen siendo difíciles y futuros experimentosprobablemente continuará realizándose a temperaturas más bajas ".
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