Hace casi 10 años, un grupo de investigadores clínicos israelíes le envió un correo electrónico al genetista del Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley Berkeley Lab, Len Pennacchio, para pedirle ayuda a su equipo para resolver el misterio de una rara enfermedad hereditaria que causaba diarrea crónica extrema y a veces mortal.en ninos.
Ahora, después de una ardua odisea de investigación que amplió nuestra comprensión de las secuencias reguladoras en el genoma humano, el grupo científico multinacional ha anunciado el descubrimiento de la explicación genética de esta enfermedad. Sus hallazgos se publican en Naturaleza .
"Al identificar el gen subyacente, hemos abierto la puerta para explorar objetivos terapéuticos", dijo Pennacchio, quien tiene una doble cita en la División de Genómica Ambiental y Biología de Sistemas de Berkeley Lab y en el Instituto Conjunto del Genoma del Departamento de Energía DOE de EE. UU.Aunque solo unas pocas familias en el mundo son portadoras de las mutaciones causales, Pennacchio y sus coautores especulan que la afección, llamada síndrome de diarrea intratable del lactante IDIS, puede compartir mecanismos que causan enfermedades con otras enfermedades gastrointestinales queafectan a millones de personas, como el intestino irritable o la enfermedad de Crohn. Actualmente no existen tratamientos para IDIS que no sean el soporte nutricional y calórico para compensar la absorción de alimentos deteriorada causada por la diarrea frecuente. Por lo general, las personas con IDIS que sobreviven a la infancia experimentan menossíntomas a medida que envejecen, pero su condición nunca es normal.
"El otro resultado importante es que las familias ahora tienen una explicación para esta enfermedad, que ha estado afectando a los niños en la región durante bastante tiempo", agregó Pennacchio.
Sumérgete en un antiguo rompecabezas médico
Aunque se describió por primera vez en 1968, se sabía muy poco sobre IDIS antes de que el investigador principal del equipo clínico, Yair Anikster, comenzara a estudiarlo en 2000. Como solo se ha identificado en siete familias de ascendencia judía iraquí, la enfermedad erasimplemente demasiado oscuro para atraer la atención de la comunidad de ciencias médicas. En ese momento, la única información establecida era que IDIS es un rasgo recesivo mediado por un solo gen, lo que significa que un niño mostrará síntomas si recibe una copia mutada del gen causantede ambos padres
Con la esperanza de obtener nuevos conocimientos sobre la enfermedad a través de técnicas analíticas modernas, Anikster y un grupo diverso de colegas comenzaron a realizar la secuenciación de todas las secuencias genéticas conocidas en muestras que habían recogido de sus pacientes con IDIS.
Desafortunadamente, los resultados estaban lejos de ser claros. Los ocho individuos realmente tenían mutaciones que no se encuentran en individuos sanos de la misma región, pero se encontró que estas variaciones se encuentran en secuencias aparentemente no codificantes: tramos de ADN que nono se traduce en una proteína. Más específicamente, los pacientes que representaban a cada una de las siete familias afectadas albergaban deleciones en ambas copias de una región no codificante no estudiada previamente en el cromosoma 16.
Las secuencias no codificantes constituyen aproximadamente el 99% del genoma humano y, a pesar de su prevalencia, también son la fuente de la mayoría de las preguntas no resueltas sobre la genética. Una vez que se pensó que era un simple ADN "basura", los científicos ahora saben que algunas regiones no codificantes tienen importantes regulacionesfunciones, sin embargo, profundizar en los roles de estas regiones siempre ha sido mucho más desafiante que estudiar el ADN que codifica una proteína.
Al darse cuenta de que necesitaban información experta para establecer un vínculo causal entre estas deleciones e IDIS, el grupo contactó al laboratorio de Pennacchio. Un equipo ideal para el desafío en cuestión, el equipo de Pennacchio ha estado examinando las regiones reguladoras genómicas desde que completó la secuenciación del cromosoma 16para el hito Proyecto Genoma Humano.
Encontrar un gen oculto
Primero, los genetistas utilizaron su plataforma modelo de ratón líder mundial para confirmar que la región del cromosoma 16 es de hecho una secuencia reguladora involucrada en el desarrollo del sistema gastrointestinal. Cuando diseñaron un linaje de ratones con deleciones cromosómicas equivalentes a las de Aniksterpacientes humanos, los animales lactantes mostraron diarrea. Estos hallazgos proporcionaron evidencia de que la secuencia no codificante, que denominaron la región crítica del intestino ICR, es la causa de la enfermedad. Sin embargo, todavía no sabían cuál era la secuencia reguladoraen realidad estaba regulando.
Después de años de minuciosa experimentación, los autores pudieron determinar que la ICR controla la expresión de un gen cercano previamente desconocido, ahora llamado Percc1.
"Nos llevó años reunir datos de nuestros ratones antes de descubrir que había un gen muy cerca de la eliminación que no pudimos observar antes", dijo Pennacchio. Él y su equipo descubrieron que Percc1 está presenteen todos los mamíferos y en la mayoría de los vertebrados, lo que establece que ha estado en genomas de animales durante eones, pero debido a que la proteína que codifica este gen es casi completamente diferente a cualquier proteína conocida, tanto en secuencia como en estructura, se pasó por alto fácilmente en los estudios de mapeo de genes.hasta que el equipo comenzó a examinar de cerca su región cromosómica.
Mirando hacia atrás a sus datos de secuencia humana después de este descubrimiento, los autores vieron que ambos tipos de deleciones ICR transportadas en familias IDIS evitan que se produzca cualquier proteína Percc1. Por lo tanto, para conectar formalmente los puntos y demostrar que falta la expresión del gen Percc1es la única causa de IDIS, criaron un nuevo linaje de ratones que no tenían anormalidades genéticas que no fueran un gen Percc1 eliminado. Inmediatamente después del nacimiento, los ratones mutantes experimentaron diarrea crónica severa que reflejaba perfectamente la progresión de la enfermedad de los humanos con IDIS ".Eso pone un clavo en el ataúd que sí, eso debe ser lo que causa la afección porque los ratones tienen los mismos síntomas exactos ", explicó Pennacchio.
Iniciando la próxima ola de investigación
Después de establecer qué sale mal cuando falta la enigmática proteína Percc1, los científicos prolíficos realizaron una última ronda de experimentos para proporcionar un bosquejo de lo que hace en circunstancias normales. Usando su modelo de ratón y células madre humanas, los científicos demostraron quela proteína Percc1 se expresa y es necesaria para el buen funcionamiento de un grupo muy pequeño de células gastrointestinales productoras de hormonas. Mediante la señalización química, estas células parecen mediar en muchos procesos, incluida la motilidad intestinal, la captación de glucosa y desencadenan la sensación desaciedad.
En el futuro, los equipos clínicos de Anikster en el Hospital de Niños Edmond y Lily Safra, el Centro Médico Sheba y la Escuela de Medicina Sackler en la Universidad de Tel Aviv planean usar su nuevo conocimiento del gen para estudiar más de cerca cómo progresa la enfermedad."El viaje científico fue particularmente largo, desafiante y lleno de sorpresas", dijo. "Esperamos que nuestro descubrimiento allane el camino hacia el tratamiento dirigido de esta enfermedad potencialmente mortal".
Mientras tanto, el laboratorio de Pennacchio continuará haciendo lo que mejor saben hacer.
"Durante 20 años, hemos estado usando el mouse como un sistema poderoso para comprender mejor no solo el genoma humano, sino también cómo funcionan todos los genomas", dijo Pennacchio. "Aquí en Berkeley Lab estamos enfocados en proporcionarherramientas y experiencia necesarias para realizar el trabajo complejo a gran escala que las instituciones más pequeñas no pueden hacer por sí mismas ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por DOE / Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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