Un equipo internacional de investigadores ha identificado una nueva condición genética rara: un síndrome de rotura cromosómica asociado con infecciones graves y enfermedad pulmonar en los bebés. El descubrimiento proporciona una explicación para esta enfermedad pulmonar mortal, posibilidades de diagnosticarla y oportunidades para desarrollar alternativasformas de tratarlo. Los resultados aparecen en Revista de Investigación Clínica .
Independientemente el uno del otro, un equipo de investigadores del Baylor College of Medicine y un equipo del University Medical Center Utrecht en los Países Bajos identificaron a una familia local con dos niños pequeños con infecciones graves y enfermedad pulmonar. Dra. Saskia N. van derCrabben, coautor primero y, en ese momento, residente en genética clínica en UMC Utrecht, estuvo involucrado en el cuidado del paciente de ambos hermanos holandeses. "Ordené diagnósticos, aconsejé a la familia, coordiné la colaboración clínica interdisciplinaria y luego propuse este caso.como proyecto de investigación ", dijo van der Crabben.
La primera autora, la Dra. Marije Hennus, doctora de cuidados intensivos pediátricos en UMC Utrecht, fue el médico principal de ambos hermanos ". Habiendo tenido al hijo mayor bajo mi cuidado directo, me sorprendió que su hermano ingresara con un curso idénticode la enfermedad solo dos años después. Esto desencadenó mi creencia de que un defecto genético subyacente probablemente era el núcleo de sus problemas ", dijo Hennus.
"El Dr. Hennus y yo nos dedicamos a encontrar una respuesta para esta familia. Estoy muy contento de que finalmente la hayamos encontrado", dijo van der Crabben.
"El proyecto 'me atrapó' cuando escuché de una familia que había perdido a dos niños pequeños por una enfermedad pulmonar rara; ambos hermanos tenían aproximadamente la misma edad cuando fallecieron. Debido a que esto sucedió dos veces en la misma familia, nuestras probabilidadesde encontrar una causa genética aumentó significativamente ", dijo el coautor principal, el Dr. Gijs van Haaften, profesor asociado de genética y líder del grupo en Utrecht.
Mientras tanto, el grupo de Baylor se enteró de una familia similar a través del servicio de consultas genéticas. Los médicos del Texas Children's Hospital que se ocuparon posteriormente de dos hermanos, ambos con problemas graves de enfermedad pulmonar e infección, solicitaron el servicio de consultas genéticaspara verlos. La familia fue presentada como un trastorno desconocido por el entonces genético compañero y coautor, Dr. Sandesh CS Nagamani, ahora profesor asistente y Director de Investigación Clínica en el Departamento de Genética Molecular y Humana en Baylor en Genetics ClinicalRondas a las que asistió la coautora principal, la Dra. Sharon Plon, profesora de pediatría - oncología y genética molecular y humana en Baylor y directora de los Programas de Investigación y Clínica de Genética del Cáncer en el Texas Children's Hospital. "Mencioné al equipo de consulta genética que tenía problemasmanejar el daño en el ADN podría ser la causa de los problemas clínicos de los bebés ", dijo Plon.
"Enviaron una prueba clínica que analizó la capacidad del bebé para responder al daño del ADN y descubrió que el resultado era muy anormal", dijo Plon. "En ese momento hablé con la familia sobre su interés en participar en nuestro estudio de investigaciónque está diseñado para usar nuevos métodos de secuenciación genómica para tratar de comprender este tipo de trastornos. Los padres acordaron que los niños y ellos ingresen al estudio ".
La búsqueda del gen
Los equipos de Baylor y Utrecht continuaron trabajando de forma independiente tratando de identificar el gen que podría explicar la condición de los bebés. El proceso implicó primero secuenciar el ADN de los niños y luego comparar sus genes con los que figuran en las bases de datos ".el trabajo es tratar de descubrir qué cambio genético raro hay en esta familia que no se encuentra en otras personas ", dijo Plon.
Los primeros intentos de encontrar el gen dieron como resultado una lista bastante larga de candidatos genéticos. Las bases de datos genéticas en ese momento no tenían suficiente información sobre los genes y sus variantes presentes en poblaciones normales. Pero "hace aproximadamente un año y medioun nuevo miembro del laboratorio, Deb Ritter, regresó y volvió a analizar los datos utilizando algunas de las bases de datos más recientes de individuos normales como comparación y ella lo redujo a dos genes ", dijo Plon. Las nuevas bases de datos contenían información genética de decenas demiles de individuos.
"Hice el análisis bioinformático", dijo la coautora principal, la Dra. Deborah Ritter, científica investigadora de pediatría en el Centro de Secuenciación del Genoma Humano en Baylor y Texas Children's Hospital. En colaboración con el Dr. David Wheeler, profesor de molecular y humanogenética en Baylor, Ritter comparó los genes de los niños con los de "grandes bases de datos de individuos sanos para que podamos buscar mutaciones verdaderamente raras en el ADN de los niños".
El gen que identificaron, llamado NSMCE3, "es un gen muy pequeño; era extremadamente único que dos mutaciones raras estuvieran presentes en él", dijo Ritter.
El trabajo de Ritter sugirió fuertemente que las mutaciones del gen NSMCE3 presentes en los bebés eran responsables de la enfermedad pulmonar severa y las infecciones que afectaban a los niños ". Combinado con el hecho de que no había otras mutaciones muy convincentes, y la literatura sobre este gentenía sentido para un papel en la reparación del ADN, entonces el caso de que este gen sea causal fue muy fuerte ", dijo Ritter. Sin embargo," realmente necesitábamos encontrar familias adicionales; es muy difícil probar un caso con una sola familia ", dijoPlon.
El equipo de Utrecht había identificado el mismo gen en la familia con la que trabajaban. "Encontramos un gen candidato con mutaciones en él, y el trabajo funcional en colaboración con expertos de la Universidad de Sussex en el Reino Unido confirmó los efectos devastadores delmutaciones ", dijo van Haaften. Para encontrar familias adicionales" ingresamos el gen candidato en 'GeneMatcher', una herramienta web inteligente desarrollada por la Universidad Johns Hopkins para investigadores de enfermedades raras, y descubrimos que el grupo del Dr. Plon también estaba interesado en el gen"
La Dra. Plon también había ingresado el gen de su equipo en GeneMatcher. "Originalmente no había coincidencias. Nadie estaba interesado en este gen, y luego, seis meses después, recibimos un correo electrónico que decía 'tienes una coincidencia'".dijo Plon. "Envié un simple correo electrónico a van Haaften diciendo que teníamos una familia con dos niños con infecciones severas y dos mutaciones en este gen. El Dr. van Haaften respondió de inmediato:" suena muy similar a nuestra familia ".decidimos colaborar "
Una colaboración fructífera a largo plazo
"Al combinar nuestros datos teníamos pruebas muy sólidas de que las mutaciones en el gen candidato eran realmente responsables de la enfermedad", dijo van Haaften. La familia holandesa "tiene exactamente la misma mutación que una de las dos mutaciones en nuestra familia,"dijo Plon.
Lamentablemente, los cuatro niños, dos de la familia holandesa y dos de la familia estadounidense, murieron muy jóvenes de esta grave enfermedad pulmonar e infección. También presentaron rotura cromosómica. Según estas características clínicas y genéticas, los científicos nombraronla afección 'enfermedad pulmonar grave y síndrome de rotura cromosómica de inmunodeficiencia'
Las mutaciones en el gen NSMCE3 afectan una proteína que es esencial para reparar el ADN dañado y participa en el proceso que separa los cromosomas cuando las células se dividen. La coautora principal, la Dra. Johanne Murray, lectora del Genome Damage & Stability Center de la Universidad deSussex, y co-primer autor, estudiante de posgrado Grant McGregor también en Genome Stability, estudió en detalle lo que hacen estas mutaciones específicas y cómo afectan la función de la proteína. "Pudimos coordinarnos con otros científicos - coautores Dr.Laurence Pearl y el Dr. Antony Oliver en Sussex y el Dr. Jan Paleček en la Universidad Masaryk en Brno, República Checa, para construir una imagen de lo que está sucediendo en las células de los pacientes ", dijo Murray.
Las proteínas mutadas eran diferentes de la proteína normal por un solo cambio en sus aminoácidos, los componentes básicos de las proteínas. El único cambio resultó en una proteína desestabilizada que no podía llevar a cabo su función normal durante la reparación del ADN ".para mostrar que las células eran más sensibles a los problemas que ocurren cuando se copia el ADN ", dijo McGregor. En experimentos de laboratorio en los que se irradiaron células, por ejemplo, Murray y McGregor observaron que, después de la irradiación, las células con las mutaciones no se repararonsu ADN, así como las células sin las mutaciones.
Debido a que las infecciones eran comunes en los niños con este síndrome, ambos equipos analizaron la respuesta inmune de los niños. En Baylor, coautores, el Dr. Jordan Orange, profesor de pediatría - reumatología, y el Dr. Ivan Chinn, profesor asistente de pediatría- alergia e inmunología, estudió los números y la función de las células T y B, dos tipos de células importantes en la respuesta inmune. "Los pacientes tenían porcentajes bajos de células T y respuestas de células T pobres o ausentes a los agentes infecciosos. Sus números de células Bno parecía ser universalmente bajo, pero vimos evidencia de disfunción de células B en todos los pacientes que fueron evaluados ", dijeron Orange y Chinn. Las células T y B también mostraron evidencia de roturas cromosómicas múltiples.
Gracias a esta colaboración internacional a largo plazo, los investigadores han determinado que un síndrome fatal raro caracterizado por rotura de cromosomas, infecciones y enfermedad pulmonar severa es causado por heredar una mutación en ambas copias del gen NSMCE3. Identificaron dos mutaciones únicas.eso puede causar el síndrome. Los genes mutados producen una proteína que desestabiliza el proceso de reparación del ADN, lo que conduce a la ruptura de los cromosomas. Además, las células T y B afectadas no realizan sus funciones inmunológicas adecuadamente.
Implicaciones de esta investigación y el futuro
Para los investigadores, describir un nuevo trastorno genético es una contribución significativa al campo. Pero los autores comentan que lo que más les entusiasma de este trabajo es que "ahora podemos proporcionar una explicación científica a las familias, con suerte mejorar las oportunidades de diagnósticopara futuros niños con una enfermedad similar y que comprendan más sobre la función del complejo de reparación de ADN en el cuerpo humano en salud y enfermedad ", dijo van Haaften.
"Este es un ejemplo particularmente bueno de diferentes grupos que realizan secuenciación genómica e individualmente no tienen suficientes datos, pero al compartir datos logran resultados importantes", dijo Plon. "Trabajo en el desarrollo de bases de datos para facilitar el intercambio de datos. Fuepersonalmente gratificante utilizar una de esas herramientas para permitirnos definir esta enfermedad rara ".
"Espero que, después de la publicación del documento, se identifiquen más pacientes y podamos tener una mejor idea de las características del síndrome. Quizás de este nuevo síndrome de rotura cromosómica aprendamos más sobre otros síndromes de rotura", dijo van der Crabben.
"Esta no era una enfermedad que podría haberse prevenido, influenciada por algo que a los padres les preocupaba que hicieran mal o curaran en este momento", dijo Hennus. "Estoy muy emocionado de que finalmente hayamos podido dar el duelo".familias las respuestas y el asesoramiento que estaban buscando "
Para los padres de los niños estadounidenses que contribuyeron con muestras a este estudio, obtener los resultados de la investigación fue significativo. "Fue un regalo para nosotros porque la mayoría de los padres de niños con enfermedades desconocidas nunca reciben una respuesta a la pregunta, por qué¿se enfermaron mis hijos? Poder obtener la respuesta también fue un regalo para las enfermeras, los médicos, el personal y los investigadores de Texas Children's. Texas Children's es un hospital increíble donde ven a muchos niños de todo el mundo.En realidad, recibir una respuesta específica a una enfermedad desconocida es muy singular, muy raro. Para nosotros, fue sorprendente ", dijo el padre de los niños estadounidenses que formaron parte de este estudio.
Los investigadores están profundamente agradecidos con los padres de los niños afectados por este síndrome por participar en el estudio. "No puedo decir lo suficiente que considero su decisión de participar y el impacto que ha tenido en comprender mejor este síndrome, ocon qué frecuencia pensaba en sus familias a medida que este trabajo se desarrollaba ", dijo Ritter." Aunque solo "conocí" su ADN, los padres y los niños que perdieron estaban presentes para mí ".
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Materiales proporcionado por Baylor College of Medicine . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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