La enfermedad cardíaca congénita ocurre en hasta el 1% de los nacimientos vivos, y los bebés afectados pueden requerir múltiples cirugías, medicamentos de por vida o trasplantes de corazón. En muchos pacientes, se desconoce la causa exacta de la enfermedad cardíaca congénita.Cada vez es más claro que estos defectos cardíacos pueden ser causados por mutaciones genéticas, no se comprende bien qué genes están involucrados y cómo interactúan. Las mutaciones genéticas, también llamadas variantes genéticas, también pueden causar una función cardíaca deficiente, pero el tipo y la gravedadde disfunción varía ampliamente incluso entre aquellos con la misma mutación.
El proyecto del Genoma Humano permitió a los científicos identificar algunos casos raros de enfermedades causadas por mutaciones graves de un solo gen, pero los científicos creen que las formas más comunes de enfermedad pueden ser el resultado de una combinación de mutaciones genéticas más sutiles que actúan juntas. Sin embargo,La prueba experimental de este concepto de enfermedad humana ha sido difícil de alcanzar, hasta ahora.
En un artículo publicado el 31 de mayo en la revista ciencia , los científicos de los Institutos Gladstone y la Universidad de California, San Francisco UCSF utilizaron los avances tecnológicos para demostrar que tres variantes genéticas sutiles heredadas dentro de una familia trabajaron juntas para causar enfermedades cardíacas en múltiples hermanos a una edad muy temprana.
"La idea de que varias variantes genéticas son necesarias para causar la mayoría de las enfermedades complejas ha existido durante mucho tiempo, pero probar que ha sido difícil", dijo Casey Gifford, PhD, científica del personal de Gladstone, quien es el primer autor del artículo"Con el advenimiento de la edición CRISPR del genoma y las mejoras en la tecnología de células madre pluripotentes humanas, sentimos que finalmente teníamos las herramientas adecuadas para probar esta hipótesis una vez que encontramos el caso correcto para estudiar".
El caso correcto resultó ser una familia en la que varios niños sufrían de la misma forma de enfermedad cardíaca congénita severa que resultó en un bombeo cardíaco deficiente. El presidente de Gladstone y el cardiólogo del Hospital de Niños Benioff de la UCSF, Deepak Srivastava, MD, se encontraron por primera vez con elfamilia cuando trató a un niño de dos meses por no compactación ventricular izquierda, un tipo de enfermedad cardíaca en la que las células del ventrículo izquierdo no maduran por completo y, por lo tanto, no pueden contraerse bien, lo que lleva a una insuficiencia cardíaca.requirió soporte vital emergente, tuvo un hermano que murió por la misma condición que un feto en el tercer trimestre, y su hermana de 4 años también tenía una condición similar. Después de realizar pruebas en los corazones de ambos padres, los investigadores descubrieronque el padre también tenía una versión más leve de la enfermedad en la edad adulta, mientras que el corazón de la madre era normal.
"Dada la gravedad de la enfermedad en los niños y el hecho de que uno de los padres tenía una forma asintomática, sospechábamos que la condición en los niños era causada por una combinación de los genes de la madre y el padre", dice Srivastava,quién es el autor principal del artículo
Para probar esta teoría, los investigadores secuenciaron el genoma de la familia y descubrieron que el padre tenía mutaciones en dos genes, MKL2 y MYH7, que lo pusieron en riesgo de enfermedad cardíaca. Normalmente hay dos copias de cada gen en nuestro genoma, y en este caso solo una copia de MKL2 y MYH7 fue mutada, resultando en un cambio de solo uno de cientos de aminoácidos. Los tres niños no solo heredaron ambas mutaciones de su padre, sino también una tercera mutación de la madreinterrumpiendo una copia del gen NKX2-5. Esta mutación también afectó a un solo aminoácido y se ha informado en la población general sin enfermedad cardíaca. Pero los niños también compartieron muchas otras variantes genéticas en común, por lo que si alteran solo una copia de estostres genes fueron suficientes para causar la enfermedad seguía siendo una pregunta abierta.
Utilizando la edición CRISPR del genoma, el equipo de Srivastava creó exactamente las mismas mutaciones en una copia de cada gen en ratones. Los ratones que solo albergaban una copia de las dos variantes del padre o la variante de la madre no mostraron signos de enfermedad cardíaca., los ratones que tenían las tres variantes mostraron defectos cardíacos que imitaban a los observados en los niños. No solo hubo daño en la estructura y función del corazón similar a la enfermedad humana, sino también cambios en la expresión de cientos de otros genes esenciales paradesarrollo del corazón y la vasculatura coronaria.
"Nuestros hallazgos sugieren que el gen heredado de la madre exacerbó el problema causado por los genes del padre, lo que resultó en una forma mucho más grave de enfermedad cardíaca en los niños", explicó Gifford, quien era miembro de la Fundación Damon Runyon Cancer Research Foundation cuandoella realizó la investigación.
En un paso final, los investigadores generaron células madre pluripotentes inducidas de cada uno de los miembros de la familia y luego convirtieron las células madre en células cardíacas que latían. Las células de los niños, que portaban las tres mutaciones, mostraron signos de enfermedad, mientras que ellas células de los padres no.
Los investigadores dicen que el estudio también responde a una pregunta importante sobre cómo las personas con la misma mutación genética pueden tener diferentes formas de la enfermedad. Por ejemplo, las mutaciones del gen MYH7 se han implicado previamente en varios tipos diferentes de enfermedades congénitas y adultas.enfermedad cardíaca de aparición. Los nuevos datos sugieren que un gen modificador, en este caso, NKX2-5, influye en el efecto de las variantes MYH7 para cambiar la forma en que se manifiesta la enfermedad.
"Este trabajo finalmente proporciona una prueba experimental de cómo un gen modificador podría estar funcionando para influir en el proceso de la enfermedad en humanos, y cómo múltiples genes trabajan juntos para causar la enfermedad humana", dijo Srivastava, quien también es profesor de Pediatría y Bioquímica yBiofísica en UCSF ". Nos señala una forma en la que podría hacer que una mutación en un gen mejore o empeore dependiendo de con qué se combine. Este descubrimiento abre la puerta para identificar modificadores genéticos de la enfermedad y usarlos como objetivos para desarrollar nuevas terapias"
Sobre el proyecto de investigación
El documento, "Herencia oligogénica de una enfermedad cardíaca humana que involucra un modificador genético", se publicó en línea en ciencia el 31 de mayo de 2019. El trabajo fue financiado por subvenciones de la Fundación de Investigación del Cáncer Damon Runyon, el Instituto de Medicina Regenerativa de California, los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Roddenberry, la Fundación LK Whittier y el Fondo de la Familia Joven.
Los participantes y coautores adicionales del estudio son Sanjeev S. Ranade, Ryan Samarakoon, Hazel T. Salunga, T. Yvanka de Soysa, Yu Huang, Ping Zhou, Aryé Elfenbein, Stacia K. Wyman, Yen Kim Bui, Kimberly R.Cordes Metzler y Kathryn N. Ivey, de los Institutos Gladstone, y Philip Ursell, de la Universidad de California, San Francisco.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Institutos Gladstone . Original escrito por Julie Langelier. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cite esta página :