La depresión mayor, la obesidad y el dolor crónico están todos relacionados con los efectos de una proteína, llamada "proteína 51 de unión a FK506" o FKBP51. Hasta ahora, los esfuerzos para inhibir este objetivo se han visto obstaculizados por la dificultad de encontrar algo lo suficientemente específico.para hacer el trabajo y no afectar proteínas similares. Ahora un grupo de investigación ha desarrollado un compuesto altamente selectivo que puede bloquear eficazmente FKBP51 en ratones, aliviando el dolor crónico y teniendo efectos positivos sobre la obesidad y el estado de ánimo inducidos por la dieta. El nuevo compuesto también podría tener aplicacionesen alcoholismo y cáncer cerebral.
Los investigadores presentarán sus resultados hoy en la Reunión y Exposición Nacional de la Sociedad Química Americana ACS Primavera 2019.
"La proteína FKBP51 juega un papel importante en los estados de depresión, obesidad, diabetes y dolor crónico", dice Felix Hausch, Ph.D., el investigador principal del proyecto. "Desarrollamos el primer inhibidor de FKBP51 altamente potente y altamente selectivo, llamadoSAFit2, que ahora se está probando en ratones. La inhibición de FKBP51 podría ser una nueva opción terapéutica para tratar todas estas afecciones ".
Hausch, quien está en la Universidad Técnica de Darmstadt, comenzó el proyecto cuando se publicaron estudios que vinculaban la proteína con la depresión. "Estaba intrigado por el peculiar papel regulador que parecía jugar en las células", dice. "Y huboun producto natural conocido que podría servir como punto de partida. En conjunto, parecía una proteína interesante para trabajar ".
FKBP51 se expresa en múltiples lugares en todo el cuerpo, como el cerebro, el tejido muscular esquelético y la grasa. También tiene múltiples efectos. Por ejemplo, la proteína puede restringir la absorción de glucosa y el ennegrecimiento de la grasa, de modo que el cuerpoalmacena grasa en lugar de quemarla. También afecta las respuestas al estrés. Entonces, Hausch y sus colegas pensaron que bloquear esta proteína podría ser la clave para desarrollar medicamentos para tratar una variedad de afecciones.
Pero FKBP51 se parece mucho a su primo de proteína más cercano, FKBP52. "Estas dos proteínas son muy similares en estructura, pero están haciendo cosas opuestas en las células", dice Hausch. "Tenemos esta situación de yin-yang. Selectividad entre estosSe cree que dos proteínas son cruciales, pero esto es difícil de lograr ya que las dos proteínas son muy similares. Descubrimos que FKBP51 puede cambiar su forma de una manera que FKBP52 no puede, y esto permitió el desarrollo de inhibidores altamente selectivos ".
Los investigadores ahora han utilizado técnicas de resonancia magnética nuclear para detectar un sitio de unión previamente oculto en FKBP51. El enfoque podría ayudar a otros investigadores a identificar sitios de unión "crípticos" similares en objetivos de drogas desafiantes en el futuro, dice Hausch.
Su equipo ahora está probando SAFit2, el principal inhibidor de FKBP51 que desarrollaron a partir de estos estudios, en animales. "De hecho, ayuda a los ratones a enfrentar mejor las situaciones estresantes", dice Hausch. En ratones, SAFit2 redujo los niveles de la hormona del estrés, promovió un estrés más activoafrontamiento, fue sinérgico con los antidepresivos, protegido contra el aumento de peso, ayudó a normalizar los niveles de glucosa y redujo el dolor en tres modelos animales.
Según Hausch, se necesita hacer mucho más para obtener los inhibidores de FKBP1 hasta el punto de que puedan usarse como una molécula de fármaco en pruebas en humanos. Mientras tanto, el equipo también está explorando los inhibidores de FKBP51 en otras aplicaciones. Hasta ahora,el grupo ha realizado una serie de estudios en ratones sobre la participación de FKBP51 en el alcoholismo, pero los resultados aún son preliminares. Además, Hausch señala que ciertos tipos de tumores de glioblastoma sobreexpresan FKBP51. Espera que este resultado indique que los inhibidores de FKBP51 podrían usarse entratamiento contra el cáncer, cuando los tumores de los pacientes mutan más allá de la capacidad actual de los medicamentos para tratarlos. "Podemos volver a sensibilizarlos a diferentes tipos de quimioterapia usando estos inhibidores específicos", dice.
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Materiales proporcionado por Sociedad Americana de Química . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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