Los nuevos hallazgos preclínicos de estudios extensivos en células y animales sugieren que un medicamento que ya se usa para una enfermedad renal rara podría beneficiar a los pacientes con algunos trastornos mitocondriales, condiciones complejas con deficiencia energética severa para la que no existen tratamientos efectivos comprobados. Se necesita investigación clínica futurapara explorar si el medicamento, el bitartrato de cisteamina, beneficiará significativamente a los pacientes.
"Encontramos potencial terapéutico en la enfermedad mitocondrial, basado en la evidencia de neuroprotección en dos modelos animales diferentes", dijo Marni J. Falk, MD, del Hospital de Niños de Filadelfia CHOP, Director Ejecutivo del Programa Fronterizo de Medicina Mitocondrial de CHOP."Sin embargo, también demostramos que este medicamento tiene una ventana terapéutica estrecha: incluso pequeños aumentos en la dosis fueron tóxicos en diversos animales de laboratorio y células humanas. Esto implica que las dosis tendrían que controlarse con mucho cuidado si el bitartrato de cisteamina eventualmente se convirtiera en unopción de tratamiento de medicina de precisión para pacientes con enfermedad mitocondrial "
El equipo del estudio publicó sus hallazgos el 22 de enero de 2019 en Genética molecular humana .
Las mitocondrias son pequeñas estructuras en las células humanas y animales que producen energía a través de una serie integrada de reacciones químicas conocidas como la cadena respiratoria RC. Las mitocondrias contienen su propio ADN, distinto del ADN más familiar dentro del núcleo de una célula. Debido a las variantes patogénicasEn más de 350 genes diferentes a través de los genomas de ADN nuclear y mitocondrial ahora se reconoce que causan enfermedades mitocondriales, estos trastornos son muy complejos, por lo general causan 16 o más síntomas por paciente y afectan múltiples órganos y sistemas.
Gran parte del daño en las enfermedades mitocondriales proviene del estrés oxidativo, en el que las moléculas reactivas interrumpen los componentes productores de energía dentro del RC mitocondrial. Los compuestos antioxidantes, al actuar para defenderse de estos radicales libres, pueden ofrecer cierta protección contra las disfunciones mitocondriales.
Falk y sus colegas han estado evaluando sistemáticamente una variedad de candidatos a fármacos en busca de posibles tratamientos para la enfermedad RC mitocondrial. Recientemente encontraron, por ejemplo, que un antioxidante llamado NAC abreviatura de N-acetilcisteína mostró resultados preclínicos alentadores en estudios en animalesDebido a que se pensaba que el bitartrato de cisteamina, actualmente aprobado por la FDA para tratar un trastorno renal raro llamado cistinosis nefropática, actúa en vías biológicas de manera similar a la NAC, el equipo de Falk realizó su actual estudio de investigación preclínica.
"Probamos la hipótesis de que el bitartrato de cisteamina aumentaría la síntesis de glutatión, una potente enzima antioxidante que los humanos y los animales producen naturalmente para eliminar los radicales libres", dijo Falk. "Sorprendentemente, aprendimos que el bitartrato de cisteamina no aumentó, de hecho,niveles totales de glutatión en nuestros experimentos. Sin embargo, descubrimos que tenía efectos beneficiosos para la salud que parecen ser el resultado de diferentes mecanismos de lo que habíamos previsto ".
Los investigadores encontraron un conjunto intrigante de diferentes beneficios en tres modelos de enfermedad mitocondrial: células de pacientes humanos fibroblastos, gusanos microscópicos C. elegans y peces microscópicos pez cebra.El bitartrato de cisteamina mejoró moderadamente el metabolismo mitocondrial y la capacidad reproductiva en los gusanos, con una reducción en el estrés oxidativo.En el pez cebra, el medicamento tuvo beneficios más dramáticos, previniendo la muerte cerebral y los defectos neuromusculares causados por la disfunción mitocondrial de RC.
En las células de fibroblastos humanos, de pacientes con enfermedad mitocondrial, el fármaco aumentó la resistencia y la capacidad de las células para sobrevivir cuando se someten a estresores químicos ". En general, los efectos del tratamiento que observamos en modelos de células y animales de la enfermedad mitocondrial RC sugieren que la cisteaminael bitartrato podría tener el potencial de mejorar la salud general y la resistencia al estrés en pacientes humanos ", dijo Falk." Identificar los tipos adecuados de tratamientos antioxidantes a la dosis adecuada puede ser neuroprotector, lo que podría prevenir los accidentes cerebrovasculares metabólicos que a menudo ocurren cuando los pacientes con enfermedad mitocondrial están estresados.una infección u otros factores de riesgo "
Falk advirtió que los pacientes y las familias no deberían auto-prescribirse antioxidantes para la enfermedad mitocondrial, ya que las dosis seguras y efectivas y los usos apropiados específicos para los diferentes resultados de los pacientes con enfermedad mitocondrial aún no se han determinado. En este estudio actual, todos los beneficios potenciales observadosen células y animales se produjo a bajas concentraciones, con una clara toxicidad a dosis más altas.
"Ahora que la evidencia preclínica está aumentando para respaldar el potencial de las terapias antioxidantes para beneficiar objetivamente la salud general en el contexto de la enfermedad RC, se necesitan mejores pruebas clínicas para evaluar los niveles de oxidantes y las actividades de las enzimas antioxidantes, así como la función mitocondrial y los resultados clínicos, en pacientes que reciben terapia antioxidante ", dijo Falk.
Agregó que varias de estas nuevas pruebas de diagnóstico clínico y evaluaciones de medidas de resultado para facilitar este proceso están en desarrollo en el Programa de Frontera de Medicina Mitocondrial de CHOP. Finalmente, concluyó, "comprender mejor los niveles de estrés oxidativo y de defensa de cada paciente con enfermedad mitocondrial, junto conLos ensayos clínicos cuidadosamente diseñados para determinar los beneficios o riesgos para la salud de las terapias candidatas permitirán un enfoque de medicina mitocondrial de precisión para seleccionar antioxidantes y dosis óptimas para mejorar la resiliencia y los resultados de salud para cada paciente ".
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Materiales proporcionados por Hospital de Niños de Filadelfia . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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