Investigadores del Bloomberg ~ Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy de Johns Hopkins y de la Johns Hopkins University School of Medicine informan que dos nuevas formas de un agente anticáncer más antiguo que desarrollaron parecen mejorar la capacidad del sistema inmunológico para combatir el melanoma en ratones.agentes, denominados s-DAB-IL-2 y s-DAB-IL-2 V6A, comprenden una proteína reguladora llamada interleucina-2 humana fusionada con porciones químicamente modificadas de la toxina diftérica.
En un modelo de ratón de melanoma, los dos agentes, cuando se administran juntos, agotan las llamadas células T reguladoras que se infiltran en los tumores y obstaculizan la capacidad del sistema inmunológico para combatir el cáncer, según los investigadores, cuyo informe publicado sobre los experimentos aparece enla edición de febrero de Actas de la Academia Nacional de Ciencias .
Los investigadores dijeron que cada uno de los compuestos agotaba individualmente las células reguladoras en los ratones, pero aumentaba la tasa de agotamiento cuando se usaba antes de un tratamiento de inmunoterapia conocido como bloqueo de puntos de control, proporcionando un golpe doble contra el cáncer.
"Nuestro estudio demuestra que estas proteínas muestran un buen potencial como opción de inmunoterapia", dice el autor principal del estudio William Bishai, MD, Ph.D., profesor de medicina. "Cuando se combinan con la terapia con inhibidores de puntos de control, permiten que el sistema inmunológicodesarrollar una respuesta antitumoral mucho más robusta, de uno a dos golpes, que conduce a una eliminación casi completa del tumor ".
Bishai dice que se deben realizar más investigaciones en animales, junto con estudios de seguridad y eficacia en humanos, antes de que se puedan recetar proteínas a personas con melanoma, un cáncer de piel que, aunque relativamente raro, mata a unos 7.300 estadounidenses cada año.
Las nuevas proteínas utilizadas en los experimentos con ratones son formas rediseñadas de denileucina diftitox DAB-IL-2, una proteína de fusión a base de toxina diftérica que fue aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE.Ontak para el tratamiento del linfoma cutáneo de células T persistente o recurrente, un cáncer del sistema inmunológico. Ontak también se recetó durante 11 años para otras afecciones, incluido el linfoma periférico de células T, la enfermedad de injerto contra huésped y la psoriasis.En 2011, la FDA suspendió clínicamente el medicamento, en parte porque hasta el 25 por ciento de los pacientes que lo recibieron desarrollaron el síndrome de fuga vascular, una afección caracterizada por retención de líquidos o insuficiencia pulmonar o cardíaca.
Ontak fue desarrollado por el coautor del estudio John "Jack" Murphy, Ph.D., profesor de medicina en Johns Hopkins, cuando trabajaba en la Escuela de Medicina de Harvard. Bishai fue uno de sus estudiantes graduados en la década de 1980.
DAB-IL-2 surgió de un interés en la toxina diftérica, que durante mucho tiempo se reconoció como un potente veneno biológico, dice Murphy. Trabajó durante años para diseñar una forma de la toxina que se adhiera solo a las células que tienen receptores específicos quequería apuntar.
Un estudio en el que trabajaron Murphy y Bishai, publicado en 1986, se centró en la actividad biológica de la toxina diftérica específicamente en las células del melanoma.
"Esa fue la primera indicación de que podíamos cambiar deliberadamente la especificidad de la célula diana de DT de un veneno generalizado a un veneno que solo iría a las células que queríamos eliminar", dice Murphy.
En el momento en que se suspendió, DAB-IL-2 se consideró una inmunoterapia potencial para agotar las células T reguladoras en pacientes con melanoma maligno avanzado que ya no podían tratarse con cirugía. Los estudios clínicos de fase 2 demostraron que estaba enmenos tan efectivos para detener la progresión del tumor o posiblemente más efectivos que los inhibidores de puntos de control solos, dice Murphy.
Murphy llegó a Johns Hopkins en 2015 para trabajar con Bishai nuevamente, y el mentor eligió trabajar con el aprendiz, y en un intento por resolver la fuga vascular y otros problemas de toxicidad asociados con DAB-IL-2, se asociaron con DrewPardoll, MD, Ph.D., director del Instituto Bloomberg ~ Kimmel de Inmunoterapia contra el Cáncer.
"El estudio actual demuestra lo que creemos es el potencial continuo de este agente como una molécula capaz de restablecer el equilibrio del sistema inmunológico en el tratamiento de tumores sólidos como el melanoma", dice Murphy. En su artículo, Bishai, Murphy, Pardoll y sus colegas describen su producción de dos formas de segunda generación de las toxinas manipuladas, DAB-IL-2: s-DAB-IL-2 y s-DAB-IL-2 V6A. La forma V6A sustituye a unaaminoácido asociado con el síndrome de fuga vascular, lo que resulta en una reducción de 50 veces del síndrome en estudios de probeta.
Para los experimentos con ratones, el equipo primero inyectó a los animales ya sea con s-DAB-IL-2 regular o con la forma V6A siete y 10 días después de haber sido inyectados con células tumorales.
Ambos medicamentos agotaron las células T reguladoras en los ganglios linfáticos en un 50 por ciento e inhibieron el crecimiento del tumor en un 75 por ciento cuando se evaluaron 24 días después de la primera inyección de células tumorales. Luego, intentaron usar estas proteínas seguidas de un inhibidor del punto de control anti-PD-1Los ratones con tumores de melanoma se trataron 10 días después del inicio del tumor con un fármaco de control, el inhibidor del punto de control, s-DAB-IL-2 o s-DAB-IL-2 V6A como terapias individuales.
Otros ratones fueron tratados los días 10 y 13 con s-DAB-IL-2 o s-DAB-IL-2 V6A y luego con anti-PD-1 los días 11, 14 y dos veces por semana después de eso.
Cuando se usa solo en tumores más avanzados, anti-PD-1, s-DAB-IL-2 y s-DAB-IL-2 V6A tuvieron un efecto modesto en los tumores, pero cuando se administraron como terapia secuencial con anti-PD-1, tanto s-DAB-IL-2 como s-DAB-IL-2 V6A tenían lo que Bishai llama una inhibición "notable" del crecimiento tumoral, mostrando una reducción de 10 veces en el tamaño del tumor.
Al examinar los tumores extraídos de los ratones, los investigadores observaron un aumento significativo en las células T CD8 productoras de interferón gamma, importantes células efectoras antitumorales.
En estudios adicionales, el equipo ha creado una forma alternativa de la proteína que elimina la IL-2 y sustituye a otras proteínas diana. Este compuesto ha demostrado ser prometedor en estudios de laboratorio de cáncer de mama en ratones, dice Bishai.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Medicina de Johns Hopkins . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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