El virólogo molecular Chad Petit, Ph.D., utiliza la ciencia básica para combatir la influenza, a través de experimentos a nivel atómico.
Esto incluye un virus mortal de la gripe aviar en China llamado virus de la gripe aviar H7N9. Desde 2013, el H7N9 ha infectado a 1,625 personas, matando a 623. Si bien no es altamente contagioso para los humanos, solo tres mutaciones podrían cambiar eso, convirtiendo al H7N9 en la enfermedad temidaX, el término que usan los expertos en salud para la próxima causa desconocida de una epidemia mundial.
En una investigación para mejorar las terapias contra la influenza contra el H7N9 y otras cepas de influenza, Petit y sus colegas de la Universidad de Alabama en Birmingham han detallado el sitio de unión y el mecanismo de inhibición para dos inhibidores experimentales de virus de influenza de moléculas pequeñas. Su informe se publica en el Revista de Bioquímica ,
Los dos inhibidores experimentales estudiados por Petit, profesor asistente de bioquímica y genética molecular de la UAB, son moléculas pequeñas cuyo mecanismo de acción preciso era desconocido. Los inhibidores se dirigen a la función de una proteína clave de la gripe llamada NS1, que tiene múltiples funciones para bloquearla respuesta inmune del cuerpo durante la infección por influenza. Por lo tanto, NS1 es esencial para la supervivencia y la adaptabilidad del virus de la influenza.
Petit y sus colegas utilizaron la espectroscopía de resonancia magnética nuclear o RMN para explorar las interacciones de los inhibidores con NS1. Primero mostraron que los inhibidores, llamados A9 y A22, interactuaban con solo uno de los dos dominios de NS1 plegados independientemente.el dominio efector NS1.
Los investigadores notaron que las estructuras de ambos inhibidores de moléculas pequeñas eran muy similares a un fragmento de una proteína huésped llamada CPSF30 que el dominio efector NS1 se une para cortocircuitar la respuesta inmune del cuerpo. Por lo tanto, los investigadores plantearon la hipótesis de que A9y A22 bloquea la replicación viral de la gripe y bloquea la función NS1 al interferir con la interacción entre el dominio efector NS1 y CPSF30.
Los datos de RMN revelaron los aminoácidos particulares del dominio efector NS1 que están involucrados en la unión del inhibidor. Los investigadores, usando dos proteínas NS1 significativamente diferentes de cepas de influenza distintas, incluida la cepa H7N9, mostraron que secuencias similares de aminoácidos enlas dos proteínas NS1 estuvieron involucradas en la unión del inhibidor.
La proteína NS1 "española" de la gripe de 1918
Además del NS1 H7N9 chino, la otra proteína NS1 probada fue el dominio efector NS1 de la gripe "española" de 1918, que infectó a un tercio de la población mundial hace un siglo y mató de 50 millones a 100 millones de personas.
Los investigadores de la UAB utilizaron luego la cristalografía de rayos X, dirigida por el profesor asistente de Microbiología de la UAB Todd Green, Ph.D., para determinar la estructura tridimensional del dominio efector NS1 de la gripe "española" de 1918. Esto les permitiómapear el sitio de unión A9 / A22 en esa estructura, lo que confirmó su hipótesis: A9 y A22 interactúan con el bolsillo hidrofóbico del dominio efector NS1 que se sabe que se une a la proteína huésped CPSF30.
Los datos de cristalografía también mostraron que el dominio efector NS1 puede dimerizarse, usando una interfaz diferente de otros dos dímeros conocidos del dominio efector NS1. Se desconoce la importancia biológica de esta nueva forma de dímero.
"En conjunto, nuestros hallazgos proporcionan una fuerte evidencia del mecanismo de acción de dos compuestos contra la influenza que se dirigen a NS1, y los hallazgos contribuyen con importantes conocimientos estructurales sobre NS1 que esperamos promuevan e informen el desarrollo y la optimización de las terapias contra la influenza basadas enA9 y A22 ", dijo Petit.
La necesidad de nuevos compuestos antivirales es grande. Cada año, las cepas de influenza matan de 250,000 a 500,000 personas en todo el mundo, y el virus se caracteriza por cambios rápidos para producir cepas pandémicas contra las cuales pocas personas tienen inmunidad. La resistencia viral ha limitado la efectividad de varioscompuestos antivirales anteriores que se desarrollaron para tratar la influenza.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Alabama en Birmingham . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :