Las células cancerosas han desarrollado múltiples estrategias de escape para eludir las defensas inmunes del cuerpo, como el ataque de las células Natural Killer NK que normalmente matan rápidamente células anormales liberando productos citotóxicos. Mientras estudiaba las líneas celulares de cáncer de mama, la investigación del Dr. Clément ThomasEl equipo del Instituto de Salud de Luxemburgo LIH descubrió un mecanismo previamente desconocido que deja a las células tumorales intactas por la citotoxicidad mediada por células NK. Los investigadores observaron una acumulación rápida y prominente de filamentos de actina en el punto de contacto entre las células cancerosas resistentes y las células NK,un proceso que llamaron "respuesta de actina". Tal remodelación del citoesqueleto parece ser protectora debido a una cantidad insuficiente de proteínas citotóxicas que se transfieren de las células NK a las células diana. Desde una perspectiva mecanicista, se demostró que la respuesta de la actina se asocia con mayores niveles deligandos inhibitorios y proteínas de punto de control inmunitario en la región de contacto de célula a célula.
Los científicos publicaron sus hallazgos en la edición de agosto de la revista científica Investigación del cáncer .
El Laboratorio de Investigación Experimental del Cáncer en el Departamento de Oncología de LIH lleva a cabo una investigación orientada clínicamente con el objetivo de comprender cómo las células cancerosas evolucionan progresivamente y adquieren características agresivas. Dentro de este laboratorio, el grupo de investigación "Citoesqueleto y progresión del cáncer", dirigido por el Dr. Clément Thomas, se centra especialmente en el citoesqueleto de actina y las vías de señalización relacionadas en el contexto del cáncer de mama. El citoesqueleto de actina es esencial para mantener la forma de las células y permitir la motilidad, y desempeña funciones críticas en la invasión y metástasis de las células tumorales. Hasta ahora no estaba clarosi el citoesqueleto también contribuye a la evasión inmune, haciendo que las células cancerosas sean resistentes a los ataques del sistema inmune.
La actina se acumula en las células tumorales resistentes
Las células cancerosas pueden desarrollar resistencia al ataque inmunitario al escapar de la muerte celular mediada por NK. El escape inmunitario tumoral es un obstáculo importante que limita la eficacia de las inmunoterapias actuales. En el presente trabajo de investigación, Dr. Antoun Al Absi, Dr. Thomasy colaboradores investigaron si el citoesqueleto de actina desempeña un papel en la evasión inmune. "Cuando las células NK o las células T citotóxicas entran en contacto con las células objetivo, se forma una llamada sinapsis inmunológica", explica el Dr. Thomas.permite que las células NK se enfoquen y liberen gránulos citotóxicos hacia las células objetivo que conducen a su muerte. Es bien sabido que la reorganización del citoesqueleto dentro de las células NK es necesaria para la formación de la sinapsis inmunológica y la liberación de gránulos a las células objetivo.La organización de los filamentos de actina en las células diana sigue siendo poco explorada, lo que nos impulsó a investigar qué sucede con el citoesqueleto de las células cancerosas en contacto con las células NK ''.
Los científicos analizaron más de cerca las posibles alteraciones del citoesqueleto de actina en las células de cáncer de mama al comparar las líneas celulares resistentes y susceptibles a la citotoxicidad mediada por NK. Revelaron que todas las líneas celulares que investigaron contienen dos subpoblaciones: una que muestra una acumulación muy prominentede filamentos de actina al nivel de la sinapsis inmunológica, y uno sin tal acumulación. "Cuando usamos citometría de flujo de imágenes de alto rendimiento, observamos que la actina se concentra masivamente en la sinapsis inmunológica en células tumorales resistentes a la citotoxicidad NK, lo que indica un vínculo causal entreesta respuesta y resistencia a la actina ', afirma el Dr. Al Absi, quien realizó la mayor parte del trabajo experimental.
Actina g como protección
Para asegurarse de que la respuesta de actina esté realmente asociada al fenotipo de resistencia, los investigadores realizaron experimentos en los que los genes fueron silenciados para dañar la polimerización de actina. Esto abolió la respuesta de actina e hizo que las células cancerosas previamente resistentes fueran notablemente más susceptibles al ataque de células NK.Por lo tanto, la respuesta de actina está vinculada a la protección de las células cancerosas contra el ataque de las células NK.
El equipo luego analizó los efectos del reordenamiento de la actina en las células cancerosas a nivel molecular. "Observamos una diferencia en la densidad de ligandos en la superficie de las células cancerosas". En las células con una respuesta a la actina, un aumento significativo en el sistema inmuneligandos inhibitorios como HLA-A, -B, -C y la proteína de punto de control inmunitario PD-L1 se encontró en el sitio de contacto con las células NK. Además, detectamos que una cantidad menor de la proteína citotóxica granzima B alcanzala célula diana resistente ", explica el Dr. Al Absi. Los investigadores concluyeron que la respuesta de actina protege a las células cancerosas de la lisis al limitar la acumulación de granzima B. Actualmente están evaluando la hipótesis de que la respuesta de actina realmente impulsa el reclutamiento local de inmunesligandos inhibitorios para alterar la función citotóxica de las células inmunes.
Finalmente, para validar sus resultados, el Dr. Al Absi y sus colegas también monitorearon la respuesta de actina utilizando células NK primarias aisladas de donantes para excluir que el fenómeno sea únicamente observable con la línea celular NK utilizada inicialmente para el estudio.la respuesta de actina y sus efectos protectores también se observaron en este contexto.
El presente trabajo de investigación reveló un nuevo mecanismo fascinante por el cual las células cancerosas escapan de la respuesta inmune y pueden allanar el camino para nuevas opciones de tratamiento contra el cáncer. 'La respuesta de actina que impulsa la resistencia celular del cáncer de mama a la lisis celular mediada por células NK presenta unaobjetivo terapéutico interesante ", subraya el Dr. Thomas." Ahora tenemos que investigar las vías moleculares que subyacen a la respuesta de la actina y buscar componentes que puedan ser directamente atacados por las drogas. Esperamos encontrar una manera de sensibilizar las células cancerosas resistentes aCitotoxicidad mediada por células NK ya que esto mejoraría considerablemente la eficacia de la inmunoterapia basada en células NK. Además, ahora estamos evaluando la posibilidad de que la respuesta de actina también proporcione resistencia contra las células T citotóxicas '.
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Materiales proporcionados por Instituto de Salud de Luxemburgo . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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