Un equipo de científicos de la Florida Atlantic University descubrió una vía de señalización cerebral que puede manipularse farmacológicamente en ratones genéticamente modificados para revertir una vía relacionada con el autismo. Utilizando un fármaco en investigación dirigido a esta vía, los investigadores normalizaron la fisiología y el comportamiento alteradosde estos ratones. Además, se observaron efectos en ratones adultos, lo que sugiere una posible ruta para el desarrollo de medicamentos para adultos con trastorno del espectro autista TEA.
Actualmente, no hay medicamentos aprobados por la FDA que mejoren los síntomas centrales de ASD. Hallazgos de este estudio, publicados en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias PNAS , sugiera un enfoque novedoso para tratar este trastorno en algunas personas apuntando a una enzima normalmente asociada con el estrés y la inflamación.
El estudio se basó en décadas de investigación realizada por el equipo sobre la serotonina, una molécula reguladora del estado de ánimo en el cerebro que regula muchas sinapsis cerebrales, las brechas entre las células nerviosas donde se envían y reciben las señales. El suministro de serotonina está estrictamente reguladopor una proteína llamada transportador de serotonina SERT, que elimina la serotonina de las sinapsis para limitar su acción. Los cambios en la actividad del transportador pueden tener consecuencias significativas en la capacidad de la serotonina para actuar en el cerebro.
Si bien la evidencia muestra que los cambios en la expresión y función de SERT pueden ser la base del riesgo de trastornos neuropsiquiátricos, no está claro exactamente cómo los SERT se regulan normalmente en el cerebro y si esta regulación puede ser un objetivo para medicamentos mejorados, y para qué trastornos, no ha sido clara.
Randy Blakely, Ph.D., autor principal, director ejecutivo del Brain Institute de la FAU y profesor de ciencias biomédicas en la Facultad de Medicina Schmidt de la FAU, identificó y clonó por primera vez el gen SERT humano hace unos 25 años y estableció la capacidad deSERT será bloqueado por los principales medicamentos antidepresivos como Prozac®, Zoloft® y Lexapro®. Reconociendo los límites de estos medicamentos, Blakely planteó la hipótesis de que restablecer la regulación normal de SERT, en lugar de eliminar su función por completo, podría ser más sutil yforma efectiva de modificar la señalización de serotonina cerebral.
"Sospechamos que normalmente a medida que cambia la señalización de la serotonina, las neuronas aumentan o disminuyen la actividad de este transportador manteniendo los niveles de serotonina finamente equilibrados", dijo Blakely. "Generamos evidencia para esta idea usando células cultivadas que expresan SERT, pero lo que estas observacionesdestinado al cerebro o los trastornos cerebrales no estaba claro "
En 2005, Blakely y colaboradores de la Universidad de Vanderbilt informaron múltiples mutaciones en SERT en niños con TEA. Cabe destacar que todas estas mutaciones hicieron que el transportador fuera hiperactivo todo el tiempo, como una aspiradora fuera de control que aspira el aire deun cuarto.
"Nuestros años de estudio de SERT nos dieron una pista sobre cómo atenuar la hiperactividad de SERT sin eliminar la función normal de la proteína", dijo Blakely.
Unos años antes del descubrimiento de la mutación, el equipo de Blakely identificó una enzima, p38α MAPK, como un regulador SERT clave. Se sabe que esta enzima contribuye a las respuestas inflamatorias, pero el trabajo de varios laboratorios sugiere que la enzima juega un papelen el control normal de la señalización de la serotonina. Importantemente, se han reportado cambios en las moléculas vinculadas a la señalización de p38α MAPK en muestras cerebrales de sujetos con TEA. Centrándose en la más común de las mutaciones SERT, Ala56, el grupo se propuso probar su teoría de que SERTestaba siendo empujado a "alta velocidad" por la enzima.
Con enfoques de ingeniería genética, el equipo introdujo la mutación Ala56 en el genoma de un ratón, donde la bioquímica, la fisiología y el comportamiento del cerebro podrían examinarse cuidadosamente. Como se predijo, se descubrió que SERT se modificaba excesivamente por p38α MAPK.
Además, encontraron cambios en el comportamiento de los ratones que recordaban algunas características de ASD. Estos cambios incluyeron comportamientos repetitivos excesivos, déficits en la comunicación y disminución de las interacciones sociales. Además, encontraron niveles elevados de serotonina en la sangre delos ratones, un cambio visto en el 25-30 por ciento de los sujetos con TEA, la primera vez que el rasgo se reprodujo en animales generados para imitar el TEA.
"Los estudios nos dijeron principalmente que Ala56 no era una mutación benigna y posiblemente que los ratones podrían proporcionar un banco de pruebas para desarrollar nuevos medicamentos serotoninérgicos", dijo Blakely.
Para probar esta idea, Blakely necesitaba un medicamento que pudiera atacar al cerebro p38α MAPK de forma potente y específica. Bioquímico D. Martin Watterson, Ph.D., en el Departamento de Farmacología de la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern y coautor,se le ocurrió la herramienta necesaria conocida como MW150.
"La droga de Marty fue realmente clave para nuestros esfuerzos, ya que ingresa muy bien al cerebro, tiene una buena selectividad para p38α MAPK, y previamente se demostró que es segura para usar en animales", dijo Matthew J. Robson, Ph.D., primer autor y profesor asistente en el Colegio de Farmacia James L. Winkle de la Universidad de Cincinnati. "Sorprendentemente, administrar el medicamento una vez al día durante una semana revirtió muchos de los cambios inducidos por la mutación SERT Ala56".
Animado por estos hallazgos, pero sabiendo que las drogas a veces pueden actuar sobre otros objetivos, el equipo de Blakely buscó otro enfoque para confirmar que los efectos de la droga se debieron al bloqueo del cerebro p38α MAPK. Decidieron eliminar la enzima solo de las neuronas de serotonina del cerebro usandoun enfoque genético llamado "deleción genética condicional". Los efectos con animales que carecen de un gen funcional p38α MAPK reflejan sus hallazgos con MW150.
"Aunque la serotonina y SERT son activas en el cerebro durante todo el desarrollo, un hallazgo clave de nuestro estudio es que los efectos que vimos con MW150 se encontraron en ratones adultos", dijo Robson. "Cuando las personas piensan en tratar el TEA, generalmente piensansobre medicamentos para niños. Si bien no sabemos si nuestra estrategia conducirá a nuevos medicamentos, los tratamientos que pueden ayudar a los adultos con TEA es claramente una gran necesidad insatisfecha ".
Las características de diagnóstico de ASD son de naturaleza conductual, sin embargo, las comorbilidades médicas son comunes, incluidos los problemas intestinales como el estreñimiento. En 2016, Blakely y un equipo de investigadores de la Universidad de Columbia liderados por Kara Margolis, MD y Michael Gershon, MD, co.-autores, demostraron que, además de los problemas de comportamiento, los ratones SERT Ala56 mostraron un pobre desarrollo de las células nerviosas que recubren el colon y apoyan las contracciones intestinales. Sorprendentemente, el estudio de Blakely demostró que MW150 también podía tratar los cambios fisiológicos relacionados con la función intestinal en los ratones.
"A pesar de que las primeras conexiones entre la serotonina y el ASD se hicieron hace más de 50 años, la forma en que podríamos aprovechar estas observaciones para posibles tratamientos no ha sido clara", dijo Blakely. "Creemos que nuestro estudio sugiere una nueva dirección paradesarrollo de medicamentos, particularmente si podemos identificar aquellos pacientes en los que los cambios en la serotonina cerebral marcan la diferencia "
La mutación SERT Ala56 es relativamente rara y se encuentra en solo alrededor del 1 por ciento de la población de los EE. UU. A pesar de que los estudios en humanos de Blakely encontraron que el cambio de ADN estaba asociado con los rasgos de ASD, otros individuos en el estudio que portaban la variante no teníanASD.
"No creemos que la variante sea una causa de TEA en muchas personas; solo en aquellas donde se han producido otros cambios genéticos o ambientales. El mensaje más importante es que el papel de la serotonina en los trastornos cerebrales probablemente va mucho más allá de la depresión", dijo Blakely.
Blakely sugiere que el uso de técnicas de imágenes cerebrales que pueden buscar cambios en los niveles de SERT, o cambios en la señalización de serotonina, podría ser una posible ayuda para identificar a los pacientes adecuados para el tratamiento.
Estimaciones recientes indican una prevalencia de TEA en los EE. UU. De 1 de cada 59 niños con un predominio masculino 4: 1 bien establecido. Los costos individuales de la atención se estiman en alrededor de $ 2.4 millones, lo que genera una carga social que se espera supere los $ 400 mil millonespara 2025.
"Ha sido un largo camino con nuestros esfuerzos de investigación", dijo Blakely. "Aunque nuestros estudios hasta ahora han utilizado ratones, y aún queda mucho por hacer para comprender la importancia total del trabajo, me alegro de no haberlo hecho".se desvió del camino. Espero que nuestro trabajo sea significativo más allá del laboratorio ".
Esta investigación fue apoyada por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud y la Fundación Simons.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Florida Atlantic University . Original escrito por Gisele Galoustian. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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