Investigadores del Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Translacionales NCATS, parte de los Institutos Nacionales de Salud, han desarrollado un sistema para acelerar el descubrimiento de compuestos químicos que inhiben una enzima implicada en una serie de cánceres. El conjunto de herramientas yLos métodos, que los investigadores utilizaron para probar más de 16,000 compuestos, se describen en un nuevo artículo publicado en el Revista de Química Biológica .
La enzima, NSD2, es hiperactiva en cánceres como la leucemia linfoblástica aguda y ciertos tipos de mieloma múltiple, por lo que inhibir la actividad de NSD2 parece una estrategia prometedora para tratar esas afecciones. Pero, hasta ahora, los investigadores no han podido encontrar ningunaproductos químicos que bloquean de manera confiable NSD2 incluso en un tubo de ensayo en el laboratorio, mucho menos para probar como candidatos a fármacos en modelos vivos.
"Hay una falta total de sondas químicas disponibles, moléculas similares a las drogas, para ayudar a estudiar la función NSD2", dijo Matthew Hall, el científico de NCATS que supervisó el nuevo trabajo.
Parte de la razón por la que ha sido difícil descubrir inhibidores químicos de NSD2 es que es difícil trabajar con la enzima en el laboratorio. NSD2 modifica las histonas, las proteínas alrededor de las cuales se enrolla el ADN. Por razones técnicas, los científicos normalmente estudiarían este tipode actividad utilizando un fragmento de la enzima y un fragmento de proteína histona. Pero NSD2 funciona solo en nucleosomas completos: unidades de proteína histona en combinación con ADN.
"NSD2 y proteínas similares son muy exigentes, porque prefieren actuar solo en nucleosomas completos", dijo Hall. "Son presumidos cuando se trata de con qué están dispuestos a interactuar".
En colaboración con la compañía de biotecnología Reaction Biology, el equipo de Hall, incluido el autor principal Nathan Coussens, desarrolló pruebas de laboratorio que involucran nucleosomas completos que podrían usarse para ver si NSD2 fue capaz de modificar las proteínas histonas en presencia de varios compuestos. Los compuestos del equipoprobó vino de la biblioteca masiva de químicos bioactivos de NCATS.
Pero encontrar un compuesto que parezca bloquear la actividad de NSD2 es solo el comienzo. Para confirmar que los productos químicos identificados en el examen inicial masivo eran de hecho inhibidores de buena fe que desempeñarían esta función de manera confiable y reproducible en futuros estudios de investigadores, el equipo de NCATSnecesitaba usar múltiples tipos de métodos bioquímicos para confirmar la actividad de cada compuesto.
"Detectamos 16,000 moléculas, y obtuvimos 174 resultados, pero eso no significa que realmente funcionen", dijo Hall. "Cuando reducimos los métodos de detección adicionales, llegamos a 44 moléculas. Ustedclasifique a los candidatos fuera de su pantalla después de pedirle rigurosamente a su molécula que se demuestre lo contrario "
Con varias moléculas probadas en esta ronda de detección, el equipo de Hall espera continuar la búsqueda de inhibidores confiables de NSD2 que puedan usarse como herramientas de investigación y luego, más adelante, posiblemente como medicamentos.
"Estamos en el proceso de planificar la detección de cientos de miles de moléculas para encontrar moléculas que puedan optimizarse para la inhibición de NSD2 y difundirlas a la comunidad investigadora", dijo Hall.
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Materiales proporcionados por Sociedad Americana de Bioquímica y Biología Molecular . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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