Durante décadas, los investigadores han trabajado para arrojar luz sobre las causas de los trastornos neurodegenerativos, un grupo de afecciones devastadoras, como el Alzheimer y el Parkinson, que implican la pérdida progresiva de las neuronas y la función del sistema nervioso. En los últimos años, numerosos factores, a partir de mutaciones genéticasa las infecciones virales, se ha encontrado que contribuyen al desarrollo de estas enfermedades.
Sin embargo, la edad sigue siendo el principal factor de riesgo para casi todos los trastornos neurodegenerativos. La comprensión precisa de los vínculos entre el envejecimiento y la neurodegeneración sigue siendo difícil, pero la investigación de la Facultad de Medicina de Harvard ahora proporciona nuevas pistas.
En un estudio publicado en Celda el 23 de agosto, el equipo de investigación describe el descubrimiento de un vínculo molecular entre el envejecimiento y una de las principales causas genéticas de la esclerosis lateral amiotrófica ELA y la demencia frontotemporal FTD, dos enfermedades neurodegenerativas relacionadas con factores de riesgo genéticos compartidos.
Los hallazgos, según los investigadores, revelan posibles nuevos objetivos para el tratamiento de estas y otras enfermedades neurodegenerativas.
"Nuestro estudio proporciona la primera descripción de un evento molecular que conecta el envejecimiento con la neurodegeneración", dijo la autora principal del estudio, Junying Yuan, profesora de biología celular Elizabeth D. Hay del HMS. "Estas ideas son un paso crítico para comprender los mecanismos medianteque el envejecimiento predispone a los individuos a la neurodegeneración "
Los resultados también destacan la necesidad de una mejor comprensión de la biología de las enfermedades neurodegenerativas en el contexto del envejecimiento.
"Los modelos de laboratorio de enfermedades neurodegenerativas a menudo tienen un elemento que falta, y esa es la contribución de la edad", dijo Yuan. "Tenemos que entender mejor el proceso en su totalidad, no solo sus componentes aislados, para guiar mejor los ensayos clínicos ymejorar nuestras posibilidades de encontrar tratamientos efectivos para estas enfermedades devastadoras "
rescate por RIP
También conocida como enfermedad de Lou Gehrig, la ELA es una afección progresiva e incurable marcada por la muerte gradual de las neuronas motoras. Comparte algunas características clínicas y genéticas con FTD, que se caracteriza por un inicio temprano y rápido de la demencia.
Alrededor de uno de cada 10 pacientes con ambas enfermedades portan mutaciones genéticas que causan la disfunción parcial de una proteína conocida como TBK1. Estudios anteriores, incluidos por Yuan y colegas, han demostrado que TBK1 está involucrado en una forma de muerte celular programada y en neuroinflamación, un sello distintivo de los trastornos neurodegenerativos. Sin embargo, no está claro cómo TBK1 contribuye al desarrollo de ALS y FTD.
En el estudio actual, Yuan y sus colegas modelaron los niveles reducidos de TBK1 encontrados en pacientes con ELA y FTD al crear ratones que solo tenían una copia funcional del gen que produce TBK1. Estos ratones eran sanos y similares en apariencia a los ratones normales.En contraste, aquellos que carecían del gen murieron por completo antes del nacimiento.
Sin embargo, el equipo descubrió que los ratones sin TBK1 podrían rescatarse por completo, sobreviviendo al nacimiento y convirtiéndose en adultos sanos, al bloquear la actividad de RIPK1, otra proteína que se sabe que juega un papel central en la muerte celular programada, la neuroinflamación y la enfermedad neurodegenerativa.Otros análisis revelaron que TBK1 normalmente funciona para inhibir la actividad de RIPK1 durante el desarrollo embrionario.
Este descubrimiento llevó a los investigadores a investigar otra proteína, llamada TAK1, que anteriormente se sabía que también inhibía la función RIPK1. Cuando observaron datos sobre la expresión de TAK1 en cerebros humanos, los científicos descubrieron que la expresión de TAK1 disminuye significativamente con la edad.pacientes con ELA, la expresión de TAK1 se redujo aún más en comparación con los cerebros de personas de edad similar sin ELA.
frenarlo
Para modelar la interacción entre la pérdida parcial de TBK1 y TAK1 con el envejecimiento, el equipo creó ratones que expresaron la mitad de la cantidad habitual de TBK1. Los ratones también expresaron la mitad de la cantidad habitual de TAK1 en su microglia, las células inmunes del cerebro dondeTAK1 es normalmente más activo.
Con reducciones tanto en TBK1 como en TAK1, estos ratones mostraron rasgos asociados con ALS y FTD, incluidos déficits motores, debilidad de las extremidades posteriores, comportamiento similar a la ansiedad en nuevos entornos y cambios en la química del cerebro. Los ratones tuvieron una reducción en el número deneuronas en el cerebro y aumento de la disfunción de las neuronas motoras y muerte celular.
Cuando el equipo inhibió la actividad de RIPK1 independientemente de TBK1 y TAK1, observaron una reversión en los síntomas.
Al igual que un par de frenos en una bicicleta, TAK1 y TBK1 parecen funcionar juntos para suprimir la actividad de RIPK1, e incluso si un freno falla, el otro puede compensar, dijeron los investigadores. Pero si ambos comienzan a fallar, la actividad de RIPK1aumenta, lo que lleva a la muerte celular y la neuroinflamación.
Esta puede ser la razón por la cual las personas con mutaciones TBK1 no desarrollan ALS y FTD hasta que envejecen, cuando los niveles de TAK1 disminuyen con la edad, dijo Yuan.
Se están realizando varios ensayos clínicos para evaluar la seguridad y la eficacia de los medicamentos que bloquean la actividad de RIPK1 en las enfermedades inflamatorias neurodegenerativas y crónicas, y estos hallazgos respaldan la justificación de esos ensayos, agregó Yuan.
"Creo que los próximos años revelarán si los inhibidores de RIPK1 pueden ayudar a los pacientes con ELA y FTD", dijo. "Creo que nuestro estudio nos hace sentir más seguros de que esos esfuerzos podrían funcionar".
Sin embargo, a pesar de numerosos ensayos clínicos a gran escala, aún no se han desarrollado terapias efectivas para las enfermedades neurodegenerativas. Esta investigación ahora establece un modelo de estudio que incorpora el envejecimiento y el riesgo genético de ALS y FTD, lo que puede tener amplias implicaciones.
"Se han lanzado muchos ensayos basados en datos de estudios en ratones, pero ¿cómo puede un ratón de dos años, por ejemplo, reflejar completamente lo que sucede en un paciente de Alzheimer de 80 años?", Dijo Yuan ".Necesitamos desarrollar un nuevo pensamiento sobre cómo modelar estas enfermedades para incorporar el elemento del envejecimiento, y creemos que este estudio es un paso importante hacia ese objetivo ".
Los científicos están investigando actualmente por qué los niveles de TAK1 disminuyen con la edad y su papel potencial en otras enfermedades neurodegenerativas.
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Materiales proporcionado por Escuela de Medicina de Harvard . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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