Un equipo de investigación del Hospital General de Massachusetts MGH ha utilizado herramientas de edición de epigenoma para investigar cómo la anomalía genética que impulsa el sarcoma de Ewing, el segundo cáncer de hueso más común en niños y adultos jóvenes, desencadena el crecimiento tumoral. En su artículo en eldiario Genes y desarrollo los investigadores demuestran que bloquear la unión de la proteína de fusión EWS-FLI1 y activar sitios específicos de 'potenciadores' en el genoma previene la expresión de genes que promueven el crecimiento tumoral.
"Anteriormente mostramos que la unión de EWS-FLI1 a las repeticiones de microsatélites GGAA en el genoma convierte estos sitios en potenciadores activos", dice Miguel Rivera, MD, Departamento de Patología y Centro de Investigación del Cáncer del MGH, coautor principal del informe"Ahora hemos utilizado nuevas herramientas de edición de epigenomas para apagar microsatélites individuales y demostrar que tienen funciones importantes en el control de la expresión de genes cercanos que son críticos para el crecimiento tumoral".
El sarcoma de Ewing es causado por una alteración genética conocida como translocación cromosómica en la que el gen EWS del cromosoma 22 se fusiona con el gen FLI1 del cromosoma 11, lo que lleva a la generación de la proteína de fusión EWS-FLI1. A 2014 célula cancerosa estudio dirigido por Rivera y Bradley Bernstein, MD, PhD, también de MGH Pathology y el Center for Cancer Research, encontró que EWS-FLI1 tenía dos propiedades que podrían conducir al crecimiento tumoral: conversión de repeticiones de microsatélites - elementos repetitivos de ADN comúnmenteque se encuentran en el genoma, en potenciadores activos que estimulan la expresión de otros genes y la represión de otros factores que regulan la transcripción genética. En esencia, EWS-FLI1 pisa el acelerador y quita los frenos para el crecimiento del tumor.
El estudio actual fue diseñado para probar directamente los vínculos entre la activación de microsatélites por EWS-FLI1, la expresión de genes asociados al cáncer y el crecimiento tumoral. Los investigadores se centraron en microsatélites GGAA, repeticiones de los nucleótidos guanina y adenina, que songeneralmente inactivos, pero en el sarcoma de Ewing están unidos y activados por EWS-FLI1.
Los investigadores utilizaron un nuevo sistema basado en CRISPR para llevar un módulo represor a los sitios adyacentes a los microsatélites GGAA en las células del sarcoma de Ewing, lo que redujo notablemente la expresión de genes cercanos que se cree que estimulan el crecimiento tumoral. En contraste, la represión de las repeticiones GGAA en el cáncerLas células que no expresaban la proteína de fusión no tenían ningún efecto sobre la expresión génica. Finalmente, silenciar una repetición específica conocida por regular la expresión de SOX2, un factor de transcripción que actúa como un oncogén, condujo a una disminución significativa en el tamaño de los tumores del sarcoma de Ewing enratones.
"Encontrar regiones reguladoras como potenciadores en el genoma que se utilizan específicamente en tumores pero no en células normales puede apuntar a nuevas oportunidades terapéuticas", dice Rivera, profesor asistente de Patología en la Facultad de Medicina de Harvard. "Ahora estamos trabajandohacia la identificación de otros potenciadores específicos de tumores que son importantes para el crecimiento tumoral en el sarcoma de Ewing y otros tipos de cáncer ".
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Materiales proporcionado por Hospital General de Massachusetts . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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