En un nuevo estudio publicado en línea el 25 de junio de 2018 en medicina natural , los investigadores de UC San Francisco han identificado una vía biológica clave en pacientes con cáncer humano que parece estimular el sistema inmunitario para una respuesta exitosa a los medicamentos de inmunoterapia conocidos como inhibidores de punto de control. Los hallazgos, incluidas las observaciones iniciales de muestras de tumores humanos, estudios mecanicistas enlos modelos de ratón, luego la confirmación en muestras de pacientes adicionales, podrían permitir a los médicos predecir qué pacientes se beneficiarán naturalmente de estos nuevos tratamientos prometedores, y potencialmente modificar la respuesta inmune en otros pacientes para permitir que más personas se beneficien de estas terapias.
Los cánceres a menudo pueden evadir el sistema inmunitario activando los "frenos" integrados en las células T que normalmente evitan que ataquen los tejidos del propio cuerpo. Al cortar estos frenos, los medicamentos inhibidores del punto de control pueden "despertar" el sistema inmunitarioamenaza de estos cánceres y ha eliminado con éxito las neoplasias malignas en aproximadamente el 20-40 por ciento de los pacientes con melanoma y ciertos otros tipos de cáncer. En el mejor de los casos, las células T despiertas continúan patrullando el cuerpo y evitan que el cáncer regrese. PeroEn la mayoría de los pacientes, las inmunoterapias no logran el efecto deseado, incluso si se quitan los frenos, las células T permanecen dormidas y el cáncer continúa propagándose.
Matthew "Max" Krummel, PhD, profesor de patología, miembro del Centro Integral de Cáncer Familiar UCSF Helen Diller y co-inventor de una de las principales formas de inmunoterapia, cree que la respuesta puede estar en comprender la comunidad más amplia decélulas inmunes que ocupan el tejido que rodea un tumor, como las células dendríticas que guían a las células T a sus objetivos o las células asesinas naturales que actúan como primeros respondedores para detectar y matar las células cancerosas antes de que lleguen las células T.
"Si desea estimular a las células T para que ataquen el cáncer, ¿primero necesita reclutar aliados específicos en el tumor?", Preguntó Krummel. "No sabíamos quiénes eran los socios buenos y malos dentro del sistema inmunitario, entoncescomenzamos a desarmar sistemáticamente los tumores y a preguntarle a cada tipo de célula que contenía, '¿Puedes activar las células T?' "
En 2014, el laboratorio de Krummel descubrió una clase especial de células dendríticas en tumores de ratón que parecía desempeñar un papel crítico en la estimulación de las células T para combatir el cáncer, que el laboratorio denominó "células dendríticas estimuladoras" SDC. Los investigadores encontraron que enlos tumores de ratón sin SDC, las células T no pudieron responder de manera efectiva a los inhibidores de los puntos de control, y que los pacientes humanos con niveles bajos de SDC tumoral también tuvieron peores resultados clínicos, pero los investigadores aún necesitaban entender por qué solo algunos tumores contenían estos SDC protectores, mientras que otros no't.
'Asesinos naturales' mejoran la respuesta a la inmunoterapia y la supervivencia al cáncer
En el nuevo estudio, que fue dirigido por el investigador postdoctoral Kevin Barry, PhD, el equipo de Krummel demostró por primera vez, utilizando datos genómicos de melanoma disponibles públicamente de The Cancer Genome Atlas TCGA y muestras de tejido de colaboradores clínicos en UCSF, que elEl número de SDC en los tumores de melanoma humano predijo una respuesta mejorada a la inmunoterapia y la supervivencia general, como lo habían visto en ratones.
Para comenzar a descifrar los factores que podrían explicar por qué algunos pacientes tenían más SDC que otros, los investigadores desglosaron las muestras tumorales en sus células constituyentes y buscaron diferencias en la expresión génica en tumores con recuentos altos de SDC. Encontraron que la expresión deuna proteína de señalización inmune específica, o citocina, llamada FLT3LG, se correlacionó fuertemente con la presencia de SDC. Un examen adicional de muestras de tumores de ratones y humanos mostró que FLT3LG es expresado por otra clase de células inmunes llamadas células asesinas naturales NK, y experimentos en ratoneslos tumores revelaron que estas células NK parecen hacer contacto con las SDC y controlar directamente la cantidad de células presentes en el tumor.
"Uno de los descubrimientos fascinantes aquí es que hace tiempo que sabemos que las células asesinas naturales, como su nombre lo indica, también pueden matar células cancerosas directamente", dijo Krummel. "Pero aquí estamos descubriendo que su poder no lo hace".No radica solo en su capacidad para eliminar las amenazas, sino también en su capacidad para comunicarse con otras células inmunes. Pudimos ver directamente a las células NK que vienen y se acopian y parecen entregar citocinas a los SDC de manera muy discreta y selectiva ".
Estos hallazgos sugirieron que la activación de las células NK en tumores de pacientes podría reclutar SDC y preparar a los pacientes para que respondan de manera más sólida a las inmunoterapias. Para probar esta hipótesis, los investigadores analizaron muestras de tumores humanos proporcionadas por sus colaboradores clínicos para detectar la presencia de células NK, ydescubrieron que la presencia de células NK en los tumores se correlacionaba con un número elevado de SDC protectores, así como con la respuesta del paciente a largo plazo a las inmunoterapias conocidas como fármacos anti-PD-1 y a la supervivencia general del paciente.
"Esto fue muy emocionante porque actualmente hay ejemplos de nuevas inmunoterapias dirigidas a las células NK que se prueban en la clínica", dijo Barry. "Si pudiera encontrar con éxito una forma de aumentar las células NK en los tumores de los pacientes, esa podría ser una manerapara aumentar los niveles de SDC y producir mejores respuestas a las inmunoterapias actuales "
Otra posible aplicación de los nuevos hallazgos, dice Barry, sería utilizar la presencia de células NK y SDC como un biomarcador para identificar a los pacientes que naturalmente tienen más probabilidades de responder a la inmunoterapia ". En última instancia, nos gustaría saber si elLa presencia de estas células en los tumores se puede detectar en la sangre ", dijo." Actualmente dependemos de biopsias o muestras de tumores extirpadas quirúrgicamente, pero si pudiéramos encontrar correlatos en la sangre, sería una herramienta clínica realmente útil para identificar pacientesquienes tienen una gran respuesta a la inmunoterapia "
El Consorcio de inmunoprofileros tiene como objetivo descubrir asociaciones inmunes en todas las enfermedades
La investigación fue posible gracias a la estrecha colaboración con colegas clínicos que proporcionaron muestras clave de tejido de melanoma analizadas en el estudio como parte del consorcio UCSF Immunoprofiler, una ambiciosa iniciativa fundada por Krummel, en colaboración con los gigantes farmacéuticos AbbVie, Amgen y Bristol-MyersSquibb, para analizar los perfiles inmunológicos de cientos de muestras tumorales de más de 10 formas diferentes de cáncer.
En el futuro, Krummel espera extender este proyecto no solo para comprender cómo las comunidades de células inmunes difieren entre tumores leves y agresivos o aquellos que responden bien o mal a ciertos tratamientos, sino también como parte de un esfuerzo ambicioso para perfilar la dinámica completarango del sistema inmune en todo el cuerpo en estados saludables y enfermos.
"Existen patrones para el sistema inmunitario: no se trata solo de una variedad aleatoria de células independientes", dijo Krummel. "Es emocionante revelar una asociación celular asociada con pacientes que tienen respuestas positivas a la terapia, porque nos brinda más información sobrecómo se ve una comunidad inmune saludable, que a su vez nos acerca a las causas fundamentales de la salud y la enfermedad. Cada giro que tomamos nos acerca al corazón del laberinto ".
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Materiales proporcionados por Universidad de California - San Francisco . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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