Las enfermedades neurológicas generalmente se asocian con una multitud de cambios moleculares. Pero de estos miles de cambios en la expresión génica, ¿cuáles son los que realmente están impulsando la enfermedad? Para responder a esta pregunta, un equipo de científicos ha desarrollado un multi-rendimiento de alto rendimientoenfoque integral que integra experimentos de laboratorio, datos de literatura publicada y análisis de redes de grandes conjuntos de datos. Cuando los científicos aplicaron su nuevo enfoque a la enfermedad de Huntington, descubrieron la importancia funcional de varios cambios moleculares. Esta información no solo proporcionó una mejor comprensión deenfermedad pero también sugirió nuevas direcciones para desarrollar intervenciones terapéuticas. El estudio aparece en la revista Sistemas celulares .
"En este estudio observamos los datos de expresión génica de numerosos estudios sobre la enfermedad de Huntington", dijo el autor correspondiente, el Dr. Juan Botas, profesor de genética molecular y humana y biología molecular y celular en el Baylor College of Medicine. "Estudios anteriores habían sidorealizado en diferentes modelos de ratones o diferentes muestras de pacientes, a veces con resultados diferentes, pero esto es realmente algo bueno; al comparar los genes que se vieron afectados repetidamente en diferentes modelos, pudimos reducir el conjunto de genes para estudiar de unos pocosmil a unos cientos ".
Botas y sus colegas seleccionaron 312 cambios genéticos para un estudio más detallado. Luego desarrollaron una configuración que les permitiría probar el efecto de no pocos, sino muchos cambios en la expresión génica en un tiempo relativamente corto. Fue entonces cuando la mosca de la frutaentró el modelo
La mosca de la fruta es clave
Los investigadores trabajaron con un modelo de mosca de la fruta de la enfermedad de Huntington que habían desarrollado previamente al expresar, solo en las neuronas de la mosca de la fruta, el gen de la huntingtina mutado que causa la afección en las personas. Las moscas que portan el gen de la caza de la mutación humana son saludables cuando están sanasjóvenes, pero en la mediana edad 2 semanas de edad comienzan a mostrar signos de neurodegeneración que se manifiestan como deficiencias motoras que empeoran progresivamente a medida que las moscas envejecen.
"Medimos la gravedad de las deficiencias motoras de las moscas en un 'ensayo de escalada': golpee un tubo de ensayo con una docena de moscas y las moscas sanas subirán hacia arriba", dijo Botas. "Las moscas cuyas neuronas están enfermas pueden 'Haga esta prueba muy bien. El beneficio de las moscas de la fruta como modelo experimental es que son fáciles de estudiar de esta manera, y su corta vida significa que la enfermedad se manifiesta en cuestión de días en lugar de meses o años, como lo haría enun modelo de mamífero. Además, las neuronas de estas moscas de la fruta presentan el agrupamiento característico de la huntingtina que también está presente en las personas con esta afección ".
En este modelo de mosca de la fruta, los investigadores probaron los 312 cambios en la expresión génica que habían seleccionado. Reprodujeron y / o trataron de contrarrestar estos cambios, uno por uno, y determinaron su efecto sobre la progresión de la enfermedad en la prueba de escaladay en el nivel de proteína huntingtina acumulada dentro de las neuronas de la mosca de la fruta.
Esta estrategia reveló resultados interesantes, algunos de ellos totalmente inesperados. Los investigadores encontraron que los cambios en la expresión de genes involucrados en la inflamación o en la construcción de la arquitectura de las células impulsaron la enfermedad, mientras que los cambios en los genes involucrados en la señalización de calcio y la homeostasiscontrarrestó la enfermedad. Curiosamente, descubrieron que los cambios genéticos que agravaban la enfermedad mediaban su efecto al hacer que la proteína huntingtina fuera más estable dentro de las neuronas, lo que condujo a una mayor acumulación de proteínas y neurotoxicidad..
"Uno de los hallazgos que nos sorprendió fue que los cambios en la expresión de genes involucrados en la inflamación o en la organización arquitectónica de la célula aumentaron la acumulación de huntingtina dentro de las neuronas", dijo Botas. "No esperábamos que esos genes estuvieran involucrados enestabilidad o renovación de proteínas, pero ahora se nos alienta a buscar formas de mejorar la afección al interferir con esas proteínas para reducir los niveles de acumulación de huntingtina y neurotoxicidad ".
Aunque los investigadores aplicaron su nueva estrategia para estudiar los cambios en la expresión génica en la enfermedad de Huntington, su enfoque también se puede aplicar para investigar las alteraciones moleculares en muchas otras enfermedades neurológicas.
Otros contribuyentes a este trabajo incluyen Ismael Al-Ramahi, Boxun Lu, Simone Di Paola, Kaifang Pang, María de Haro, Ivana Peluso, Tatiana Gallego-Flores, Nazish T. Malik, Kelly Erikson, Benjamin A. Bleiberg, Matthew Avalos, George Fan, Laura Elizabeth Rivers, Andrew M. Laitman, Javier R. Díaz-García, Marc Hild, James Palacino, Zhandong Liu y Diego L. Medina. Los autores están afiliados a una o más de las siguientes instituciones: Baylor College ofMedicina, Texas Children's Hospital, Universidad de Fudan en Shanghái, Instituto Teletón de Genética y Medicina en Italia e Institutos Novartis de Investigación Biomédica.
La financiación para este trabajo fue proporcionada por subvenciones de la Fundación CHDI, la Fundación de la Familia Robert A. y Renée E. Belfer, la subvención NIH NS42179, la Fundación de Enfermedades Hereditarias y el Fondo de Investigación Real Darrell K para la Enfermedad de Alzheimer. El apoyo adicional fue proporcionado porNRSA-NS043124 NIH, R21NS096395 NIH, NSFDMS1263932, el Ministerio de Ciencia y Tecnología de China 2014AA02502 y la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China 31371421, 31422024. El proyecto fue apoyado en parte por las discapacidades intelectuales y del desarrolloNúmero de subvención del Centro de Investigación 1U54 HD083092 del Instituto Nacional Eunice Kennedy Shriver de Salud Infantil y Desarrollo Humano.
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Materiales proporcionado por Baylor College of Medicine . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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