El grupo de investigación del profesor Akiyoshi Fukamizu del Centro de Ciencias de la Vida para la Dinámica de la Supervivencia Tsukuba Advanced Research Alliance, TARA, la Universidad de Tsukuba, Eisai Co., Ltd. y su subsidiaria comercial gastrointestinal EA Pharma Co., Ltd. han revelado un mecanismo enque un análogo ER-464195-01 del E6007 descubierto por Eisai inhibe la activación de la integrina al disociar la interacción entre la calreticulina CRT y la integrina \ beta 4 ITGA4, suprimiendo la adhesión e infiltración de leucocitos en general. Este mecanismo se reveló a través de lauso de un biomarcador desarrollado por la Universidad de Tsukuba que visualiza la interacción proteína-proteína. E6007 está siendo investigado actualmente por EA Pharma en estudios en curso como tratamiento para la enfermedad inflamatoria intestinal EII.
La EII se refiere a un grupo de enfermedades intratables que conducen a una inflamación repetida en la mucosidad del intestino grueso o delgado, como resultado de una causa no identificable. Según una encuesta realizada por el Centro de Información de Enfermedades Intratables de Japón en 2013, la EII tuvo la mayor incidenciaentre los jóvenes en sus 20 y 30 años, y entre la EII, se informa que el número de pacientes con CU colitis ulcerosa y EC enfermedad de Crohn fue de 166,060 y 39,799, respectivamente, lo que significa que la EII es la enfermedad intratable conEl mayor número de pacientes. Actualmente, además de observar la infiltración de varios leucocitos en los sitios inflamados de la EII, ITGA4 se expresa fuertemente, por lo que el tratamiento consiste en terapia de aféresis leucocitaria o tratamiento con anticuerpos monoclonales dirigidos a ITGA4. Sin embargo, con el número de EIILos pacientes aumentan año tras año, el desarrollo de un tratamiento de moléculas pequeñas que facilite el cumplimiento del tratamiento y tenga una eficacia superior es unanticipated.
Eisai y EA Pharma ya están involucrados en el desarrollo del compuesto de molécula pequeña E6007, como un nuevo tratamiento de la EII con un mecanismo de acción para inhibir la actividad de la integrina, y utilizando un análogo de este E6007 ER-464195-01, la articulaciónEl grupo de investigación utilizó una tecnología de biomarcadores desarrollada por la Universidad de Tsukuba que visualiza la interacción proteína-proteína en un intento de revelar el mecanismo que expresa efectos antiinflamatorios.
CRT, una chaperona molecular, se une a subunidades de integrina y promueve la adhesión celular. Usando un biomarcador para investigar la interacción CRT e ITGA4 en la estructura colónica de pacientes con CU, el grupo de investigación conjunto encontró que la interacción en sitios inflamados aumenta significativamente en comparación con áreas sanas. Dado que la disociación de la interacción CRT e ITGA4 podría suprimir la activación de leucocitos, se realizó un ensayo de detección de alto rendimiento en la biblioteca de compuestos de Eisai. En consecuencia, ER-464195-01 se identificó como una molécula pequeña que suprime la adhesión de leucocitos al unirse a CRT e inhibirInteracción CRT-ITGA4.
Cuando a los ratones se les administró por vía oral ER-464195-01 como tratamiento profiláctico, además de exhibir efectos antiinflamatorios notables en la colitis inducida por sulfato de dextrano sódico DSS, de un análisis exhaustivo de la expresión génica mediante secuenciación de ARN se encontró queLas citocinas y la expresión de los factores de señalización de la respuesta inflamatoria se suprimieron significativamente. Además, cuando se administró ER-464195-01 terapéuticamente a ratones con colitis inducida por DSS, fue interesante que la lesión de la barrera mucosa y la infiltración de células inflamadas mejoraron notablemente.Se espera que el nuevo mecanismo de acción revelado a través de esta investigación conjunta conduzca a la provisión de una nueva opción de tratamiento para la EII.
ER-464195-01, que posee este mecanismo de acción revelado a través de esta investigación conjunta, es un análogo de E6007, y se cree que E6007 también tiene el mismo mecanismo de acción novedoso. Por lo tanto, se espera que nuestro hallazgo conduzca avalor de la mejora y aceleración del desarrollo de E6007 que tiene como objetivo proporcionar un nuevo método de tratamiento para pacientes con EII.
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Materiales proporcionados por Universidad de Tsukuba . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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