Los descubrimientos de los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford pueden ayudar a explicar por qué los sistemas inmunes de las personas mayores a menudo no funcionan tan bien, por qué los sistemas inmunes de las personas envejecen a ritmos diferentes y por qué el entorno es más importante que la herencia para generar estos factores relacionados con la edaddiferencias
Los hallazgos, que podrían conducir a nuevas formas de frenar el envejecimiento y la enfermedad, fueron permitidos por una innovación tecnológica: una forma rápida y precisa de saber qué proteínas se están instruyendo para que produzcan células individuales y el grado en que se separanlas células del mismo tipo han recibido diferentes versiones de esas instrucciones.Utilizando este nuevo método para analizar cientos de millones de células inmunes una por una, los investigadores descubrieron que las células inmunes de las personas mayores obtienen un conjunto de órdenes de marcha más difuso que las de las personas más jóvenes..
En un estudio que se publicará el 26 de abril en Celda , los científicos se centraron en las marcas químicas fijadas a proteínas llamadas histonas, que se asocian estrechamente con el ADN en los núcleos celulares de todas las criaturas vivientes que no son bacterias u organismos unicelulares estrechamente relacionados.
Se sabe que estas denominadas marcas epigenéticas son más que simples grafitis. "Son instrucciones que representan tramos de ADN, y los genes que residen en esos tramos, alternativamente accesibles o fuera del alcance de las máquinas moleculares móviles masivas queleer nuestros genes. En última instancia, orquestan la producción de las proteínas que codifican nuestros genes ", dijo PJ Utz, MD, profesor de inmunología y reumatología. Utz comparte la autoría principal del estudio con Purvesh Khatri, PhD, profesor asistente de informática biomédica y deciencia de datos biomédicos, y con el asociado de investigación de ciencias de la vida básica Alex Kuo, PhD. La autoría principal es compartida por el asociado de investigación de ciencias de la vida básica Peggie Cheung, PhD, y el erudito postdoctoral Francesco Vallania, PhD.
influencia epigenética
Las proteínas son los caballos de batalla que llevan a cabo la mayor parte de las actividades de una célula, por lo que la identidad y la agenda de una célula están íntimamente ligadas a los tipos y cantidades de proteínas que están activas en su interior. Si bien prácticamente todas las células de su cuerpo contienen el mismo ADN,las células de la piel, las células grasas y las células nerviosas difieren enormemente entre sí en su contenido de proteínas y, por lo tanto, en su función. Al especificar qué genes serán activos o inactivos, la constelación de marcas epigenéticas a lo largo del ADN de una célula dirige y define en gran medidaEl comportamiento general de la célula.
Estas marcas, además, están en constante cambio; a diferencia de nuestros genes más o menos invariables, pueden fijarse o eliminarse rápidamente de las histonas tras la exposición de una célula a patógenos, nutrientes, factores de crecimiento u hormonas, o ante cambios enestado interno de la célula, por ejemplo, cuando es hora de que la célula se divida, o a medida que la célula envejece. La producción de proteínas de la célula y su agenda de trabajo cambian en respuesta.
"Exceptuando la extraña mutación o el desgaste de las puntas de los cromosomas, su ADN permanece esencialmente igual a medida que envejece", dijo Khatri. "Pero aunque en su mayor parte nuestros genes no cambian mucho a medida que envejecemos,qué tan activo es cada uno de ellos puede cambiar considerablemente en cualquier dirección con el tiempo "
En particular, los numerosos tipos de glóbulos blancos en nuestro sistema inmunitario muestran cambios marcados en los niveles de activación genética a medida que envejecemos. También sabemos que a medida que envejecemos, nuestro sistema inmunitario generalmente no funciona tan bien, señaló Khatri.
"El sistema inmunitario desempeña un papel destacado en todo tipo de enfermedades", dijo. "Al centrarnos demasiado en la genética, estamos ignorando las implicaciones de la inmunología humana y las influencias ambientales que actúan sobre ella".
El equipo de Stanford planteó la hipótesis de que los cambios relacionados con el envejecimiento en los genes de las células inmunes podrían surgir del flujo en el patrón de marcas epigenéticas en las histonas de las células. Se propusieron determinar si, y en qué medida, para cualquier tipo de célula inmunitaria dada, estoslos patrones divergían entre diferentes personas o entre diferentes células individuales del mismo tipo en la sangre de cualquier persona.
Analizando celdas individuales
Para hacer estas determinaciones, los científicos modificaron una técnica llamada citometría de masas. Este método permite que múltiples características de una sola célula se caractericen simultáneamente como códigos de barras moleculares especializados que se le han conectado a un detector, revelando no solo la identidad de la célula sino tambiéntambién su estado, por ejemplo, inmaduro versus maduro, o activado versus inactivo. Las células se incineran y sus restos se arrojan a un detector en secuencia de disparo rápido. Aunque las células mismas se han convertido en humo, sus códigos de barras incombustibles golpean el detectory se identifican y catalogan. De esta manera, se pueden determinar rápidamente las identidades individuales y los estados de un gran número de células.
Para el estudio, Kuo y Cheung pasaron más de un año diseñando códigos de barras moleculares que permitirían la citometría de masas para especificar las cantidades de cada uno de los 40 tipos diferentes de marcas epigenéticas y 30 características de identificación adicionales en 22 tipos diferentes de células inmunes, y más deotro año realizando experimentos con ellos. En total, los experimentos posteriores generaron unos 21.700 millones de puntos de datos. Vallania ideó técnicas especializadas para analizar este enorme bolo de información.
Los investigadores encontraron que para muchos de los tipos de células inmunes, las células de las personas mayores tenían, en promedio, sustancialmente más marcas de histonas que las de los más jóvenes. Además, las personas mayores mostraron más variación de célula a célula en cuantolas histonas estaban marcadas que las personas más jóvenes
Luego, para evaluar las influencias ambientales versus genéticas en los patrones de marcado de histonas, los investigadores obtuvieron muestras de sangre de pares de gemelos idénticos y fraternos. Los gemelos idénticos comparten las mismas secuencias de ADN. También comparten un ambiente intrauterino común y, si se crían juntos, razonablementeentornos infantiles similares; gemelos fraternos, aunque su ADN no es más similar al de los hermanos típicos, comparten sus entornos infantiles intrauterinos y, si se crían juntos,.
Los patrones de marcado de histonas entre gemelos idénticos mayores divergieron sustancialmente más entre sí que en los pares de gemelos más jóvenes. Las diferencias entre gemelos idénticos mayores fueron efectivamente iguales a las diferencias entre personas genéticamente no relacionadas. El análisis de datos indicó que la divergencia observada de marca de histonasentre las personas mayores proviene de factores no heredables: comida, sueño, ejercicio, infecciones, nuestro trabajo, en qué ciudad vivimos y otras fuentes de estrés y alivio físico o psicológico que actúan sobre nosotros a lo largo de nuestras vidas.
Los medicamentos dirigidos a las enzimas que fijan algunas marcas de histonas están aprobados para algunas indicaciones de cáncer. Utz y Khatri ahora están examinando los patrones de marcado de histonas de otras enfermedades para ver si alguno se caracteriza por niveles elevados o disminuidos de tipos específicos de marcas. Especulanque el análisis de la marca de histona puede conducir a medicamentos que, al revertir las desviaciones de la marca de histona del estado saludable, podrían tratar enfermedades caracterizadas por esas desviaciones.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Medicina de Stanford . Original escrito por Bruce Goldman. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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