El adagio dice que somos tan viejos como nuestras arterias, entonces, ¿podría revertir el envejecimiento de los vasos sanguíneos la clave para restaurar la vitalidad juvenil?
La respuesta parece ser sí, al menos en ratones, según un nuevo estudio dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard.
La investigación, publicada el 22 de marzo en Celda , identifica los mecanismos celulares clave detrás del envejecimiento vascular y sus efectos sobre la salud muscular y ha revertido con éxito el proceso en animales.
Los hallazgos señalan una falla en la diafonía normal que ocurre entre los músculos y los vasos sanguíneos y mantiene ambos tejidos sanos.
Utilizando los precursores sintéticos de dos moléculas presentes de forma natural en el cuerpo, los científicos también lograron revertir la desaparición de los vasos sanguíneos y la atrofia muscular en ratones viejos, lo que aumentó su resistencia al ejercicio en el proceso.
El logro, dijo el equipo, allana el camino para identificar las terapias relacionadas para los humanos.
"Hemos descubierto una forma de revertir el envejecimiento vascular al aumentar la presencia de moléculas naturales en el cuerpo que aumentan la respuesta fisiológica al ejercicio", dijo el investigador principal del estudio David Sinclair, profesor del Departamento de Genética de la Facultad de Medicina de Harvardy codirector del Centro Paul F. Glenn para la Biología del Envejecimiento en la Facultad de Medicina de Harvard.
"El enfoque estimula el crecimiento de los vasos sanguíneos y aumenta la resistencia y la resistencia en ratones y prepara el escenario para las terapias en humanos para abordar el espectro de enfermedades que surgen del envejecimiento vascular", agregó Sinclair, quien también es profesor en la Universidad de NewSouth Wales School of Medical Sciences en Sydney, Australia.
Los investigadores advierten que muchos tratamientos prometedores en ratones no tienen el mismo efecto en humanos debido a diferencias críticas en biología. Sin embargo, los resultados de los experimentos fueron lo suficientemente dramáticos como para impulsar al equipo de investigación a realizar experimentos en humanos. Ensayos clínicospor seguridad ya están en marcha, dijo Sinclair.
Tan viejo como nuestros vasos sanguíneos
Sinclair y su equipo se propusieron desentrañar los mecanismos detrás de una de las inevitabilidades de la biología: el envejecimiento.
A medida que envejecemos, nos volvemos débiles y frágiles. Una constelación de cambios fisiológicos, algunos sutiles, otros dramáticos, precipitan este inevitable declive. ¿Qué sucede exactamente dentro de nuestras células para causar los cambios biológicos que conducen al envejecimiento?pregunta que ha molestado a Sinclair y su equipo durante años.
A medida que envejecemos, nuestros vasos sanguíneos más pequeños se marchitan y mueren, lo que reduce el flujo sanguíneo y compromete la oxigenación de órganos y tejidos. El envejecimiento vascular es responsable de una constelación de trastornos, como afecciones cardíacas y neurológicas, pérdida muscular, cicatrización de heridas deteriorada yfragilidad general, entre otros. Los científicos han sabido que la pérdida del flujo sanguíneo a órganos y tejidos conduce a la acumulación de toxinas y bajos niveles de oxígeno. Las llamadas células endoteliales, que recubren los vasos sanguíneos, son esenciales para la salud y el crecimiento.de los vasos sanguíneos que suministran sangre rica en oxígeno y rica en nutrientes a los órganos y tejidos, pero a medida que estas células endoteliales envejecen, los vasos sanguíneos se atrofian, los vasos sanguíneos nuevos no se forman y el flujo sanguíneo a la mayor parte del cuerpo disminuye gradualmente.particularmente llamativo en los músculos, que están fuertemente vascularizados y dependen de un suministro de sangre robusto para funcionar.
Los músculos comienzan a marchitarse y debilitarse con la edad, una condición conocida como sarcopenia. El proceso puede ralentizarse con el ejercicio regular, pero gradualmente incluso el ejercicio se vuelve menos efectivo para detener este debilitamiento.
Sinclair y su equipo se preguntaron: ¿qué limita exactamente el flujo sanguíneo y precipita este inevitable descenso? ¿Por qué incluso el ejercicio pierde su poder protector para mantener la vitalidad muscular? ¿Es este proceso reversible?
En una serie de experimentos, el equipo descubrió que el flujo sanguíneo reducido se desarrolla a medida que las células endoteliales comienzan a perder una proteína crítica conocida como sirtuin1 o SIRT1. Estudios anteriores han demostrado que SIRT1 retrasa el envejecimiento y prolonga la vida en levaduras y ratones.
La pérdida de SIRT1 es, a su vez, precipitada por la pérdida de NAD +, un regulador clave de las interacciones de proteínas y la reparación del ADN que se identificó hace más de un siglo. Investigaciones anteriores de Sinclair y otros han demostrado que NAD +, que también disminuye con la edad, aumenta la actividad de SIRT1.
Una conversación estimulante
El estudio revela que NAD + y SIRT1 proporcionan una interfaz crítica que permite la conversación entre las células endoteliales en las paredes de los vasos sanguíneos y las células musculares.
Específicamente, los experimentos revelan que en el músculo joven del ratón, la señalización SIRT1 se activa y genera nuevos capilares, los vasos sanguíneos más pequeños del cuerpo que suministran oxígeno y nutrientes a los tejidos y órganos. Sin embargo, a medida que la actividad NAD + / SIRT1 disminuye con el tiempo,El estudio encontró que el flujo sanguíneo también lo hace, dejando al tejido muscular privado de nutrientes y sin oxígeno.
De hecho, cuando los investigadores eliminaron SIRT1 en las células endoteliales de ratones jóvenes, observaron una densidad capilar marcadamente disminuida y un número reducido de capilares, en comparación con los ratones que tenían SIRT1 intacto. Los ratones cuyas células endoteliales carecían de SIRT1 tenían poca tolerancia al ejercicio, logrando corrersolo la mitad de la distancia cubierta por sus pares intactos SIRT1.
Para determinar el papel de SIRT1 en el crecimiento de los vasos sanguíneos inducido por el ejercicio, los investigadores observaron cómo los ratones con deficiencia de SIRT1 respondieron al ejercicio. Después de un régimen de entrenamiento de un mes, los músculos de las patas traseras de los ratones con deficiencia de SIRT1 mostraron una capacidad notablemente disminuida para formarnuevos vasos sanguíneos en respuesta al ejercicio en comparación con ratones de la misma edad que tenían SIRT1 intacto en sus células endoteliales.
Se sabe que la formación de vasos sanguíneos inducida por el ejercicio ocurre en respuesta a las proteínas estimuladoras del crecimiento liberadas por los músculos bajo tensión. SIRT1, sin embargo, parece ser el mensajero clave que transmite la señalización del factor de crecimiento de los músculos a los vasos sanguíneos, encontró el estudio.
Los experimentos mostraron que las células endoteliales que carecen de SIRT1 fueron insensibilizadas a las proteínas estimuladoras del crecimiento liberadas por los músculos ejercitados.
"Es como si estas células se hubieran vuelto sordas a las señales que los músculos les enviaron", dijo Sinclair.
La observación, agregó, explica por qué la pérdida de SIRT1 relacionada con la edad conduce a la atrofia muscular y la desaparición de los vasos sanguíneos.
Dado que los experimentos revelaron el papel crítico de SIRT1 en la formación de vasos sanguíneos inducida por el ejercicio, los investigadores se preguntaron si aumentar los niveles de SIRT1 estimularía el crecimiento de los vasos sanguíneos y evitaría el desgaste muscular.
¿Hacer ejercicio en una pastilla?
Los científicos pusieron sus ojos en NAD +, una molécula conservada en muchas formas de vida, que se sabe que disminuye con la edad y que previamente se ha demostrado que estimula la actividad SIRT1.
"Pensamos que la disminución de los niveles de NAD + reduce la actividad de SIRT1 y, por lo tanto, interfiere con la capacidad de los ratones que envejecen para desarrollar nuevos vasos sanguíneos", dijo el primer autor del estudio, Abhirup Das, quien realizó el trabajo como becario postdoctoral en el laboratorio de Sinclair, actualmente en visitaerudito en genética en la Facultad de Medicina de Harvard y becario de investigación posdoctoral en la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad del Sur de Nueva Gales.
Para probar esta premisa, los científicos usaron un compuesto químico llamado NMN, un precursor de NAD +, previamente demostrado que desempeña un papel en la reparación del ADN celular y el mantenimiento de la vitalidad celular.
En experimentos con placas de laboratorio, las células endoteliales de humanos y ratones tratados con NMN mostraron una mayor capacidad de crecimiento y una muerte celular reducida.
Luego, el equipo administró NMN durante dos meses a un grupo de ratones que tenían 20 meses de edad, el equivalente aproximado de 70 en años humanos. El tratamiento con NMN restauró el número de capilares sanguíneos y la densidad capilar a los observados en ratones más jóvenes.El flujo sanguíneo a los músculos también aumentó y fue significativamente mayor que el suministro de sangre a los músculos que se observan en ratones de la misma edad que no recibieron NMN.
Sin embargo, el efecto más sorprendente surgió en la capacidad de ejercicio de los ratones que envejecen. Estos animales mostraron una capacidad de ejercicio entre 56 y 80 por ciento mayor, en comparación con los ratones no tratados que mostró el estudio. Los animales tratados con NMN lograron correr 430 metros, oaproximadamente 1,400 pies, en promedio, en comparación con 240 metros, o 780 pies, en promedio, para sus pares no tratados.
Para ver si los efectos de NMN podrían aumentar aún más, los investigadores agregaron un segundo compuesto al régimen de tratamiento. El compuesto, el hidrosulfuro de sodio NaHS, es un precursor del sulfuro de hidrógeno, que también aumenta la actividad de SIRT1.
Un grupo de ratones de 32 meses de edad, el equivalente aproximado de 90 en años humanos, que recibieron el tratamiento combinado durante cuatro semanas pudieron ejecutar, en promedio, el doble de tiempo que los ratones no tratados. En comparación, los ratones tratadoscon NMN solo corrió 1.6 veces más, en promedio, que los animales no tratados.
"Estos son ratones realmente viejos, por lo que nuestro hallazgo de que el tratamiento combinado duplica su capacidad de carrera es intrigante", dijo el coautor del estudio James Mitchell, profesor asociado de genética y enfermedades complejas en la Escuela de Salud Pública TH Chan de HarvardLa investigación dirigida por Mitchell y publicada en el mismo número de Cell también encontró que el hidrosulfuro de sodio aumenta la formación de vasos sanguíneos en los músculos de los ratones.
Curiosamente, el tratamiento con NMN no mejoró la densidad de los vasos sanguíneos y la capacidad de ejercicio en ratones sedentarios jóvenes. Sin embargo, sí aumentó la formación de vasos sanguíneos y la capacidad de ejercicio en ratones jóvenes que habían estado haciendo ejercicio regularmente durante un mes.
"Esta observación subraya la noción de que la edad juega un papel crítico en la diafonía entre los vasos sanguíneos y los músculos y apunta a una pérdida de NAD + y SIRT1 como la razón detrás de la pérdida de la efectividad del ejercicio después de la mediana edad", dijo Das.
Los investigadores dicen que sus hallazgos pueden allanar el camino hacia avances terapéuticos que son prometedores para los millones de personas mayores para quienes la actividad física regular no es una opción.
"Incluso si eres un atleta, eventualmente declinas", dijo Sinclair. "Pero hay otra categoría de personas: ¿qué pasa con aquellos que están en una silla de ruedas o con movilidad reducida?"
El objetivo final del equipo es replicar los hallazgos y, finalmente, avanzar hacia el desarrollo de fármacos basados en NMN de molécula pequeña que imiten los efectos del ejercicio: flujo sanguíneo mejorado y oxigenación de los músculos y otros tejidos. Tales terapias pueden incluso ayudarcon el crecimiento de nuevos vasos de órganos que sufren pérdida de suministro de sangre y oxígeno que daña los tejidos, un escenario común en ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares isquémicos, dijo el equipo.
La neovascularización, la formación de nuevos vasos sanguíneos, debe tratarse con precaución, dicen los investigadores, porque un aumento en el suministro de sangre podría alimentar inadvertidamente el crecimiento del tumor.
"Lo último que desea hacer es proporcionar sangre y alimento adicional a un tumor si ya tiene uno", dijo la coautora del estudio Lindsay Wu, de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad de Nueva Gales del Sur.
Sinclair y Wu señalan que los experimentos realizados como parte del estudio actual no proporcionan evidencia de que el tratamiento con NMN estimule el desarrollo de tumores en animales tratados con el compuesto.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Escuela de Medicina de Harvard . Original escrito por Ekaterina Pesheva. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cite esta página :