En experimentos con animales, un glioblastoma de origen humano sufrió una regresión significativa cuando se trató con la combinación de un inhibidor enzimático experimental y el fármaco estándar de quimioterapia del glioblastoma, temozolomida.
La regresión observada en esta terapia de combinación de temozolomida y el inhibidor SLC-0111, que se dirige a la enzima anhidrasa carbónica 9 o CA9, fue mayor que la observada con SLC-0111 o temozolomida sola, dice la líder de investigación Anita Hjelmeland, Ph.D., profesor asistente en el Departamento de Biología Celular, del Desarrollo e Integrativa de la Universidad de Alabama en Birmingham.
"Nuestros experimentos sugieren firmemente que una estrategia para atacar una anhidrasa carbónica que aumenta en el glioblastoma, CA9, mejorará la eficacia de la temozolomida", dijo Hjelmeland. "Creemos que la combinación de medicamentos podría mejorar los resultados de los pacientes en glioblastomas sensibles a la quimioterapia".
El glioblastoma es el tumor cerebral primario más común observado en adultos. La mitad de los tumores reaparecen menos de siete meses después de someterse al tratamiento estándar de cirugía, temozolomida y radiación. La mediana de supervivencia después del diagnóstico de este cáncer mortal es de 12 a 14 meses.Por lo tanto, se necesitan con urgencia nuevos enfoques terapéuticos.
Los tumores sólidos como el glioblastoma crean microambientes dentro y alrededor de sí mismos. Una afección común es la hipoxia, una escasez de oxígeno a medida que el tumor supera su suministro de sangre. Las células tumorales cambian para producir su energía a través de la glucólisis, un método de metabolismo que no requiere oxígenoLa glucólisis, a su vez, cambia el equilibrio ácido-base en el tumor: el espacio extracelular se vuelve más ácido y el interior de las células tumorales se vuelve más alcalino, adaptándose a este cambio.
Frente a esta hipoxia y estrés ácido, las células tumorales sobreproducen CA9, una enzima de la membrana que convierte el dióxido de carbono y el agua en bicarbonato y protones. Esta reacción ayuda a mantener el equilibrio ácido-base alterado en el microambiente del tumor.
Por lo tanto, CA9 es una posible diana terapéutica, y el inhibidor SLC-0111 muestra una especificidad de más de 100 veces contra CA9, frente a otras dos formas de anhidrasas carbónicas humanas, CA1 o CA2. Además, los colaboradores de este proyecto han demostrado previamente queSLC-0111 exhibe eficacia contra xenoinjertos de cáncer de mama en animales. SLC-0111 se ha probado en ensayos clínicos de seguridad de fase I patrocinados por Welichem Biotech Inc. en Canadá para pacientes con tumores sólidos avanzados.
El equipo de investigación dirigido por Hjelmeland y los coautores Nathaniel Boyd, Ph.D., y Kiera Walker, ambos trabajando en el laboratorio de la UAB de Hjelmeland, estudiaron células de glioma en cultivo celular que se derivaron de un glioblastoma primario pediátrico agresivo y deun tumor recurrente del adulto. Los investigadores también estudiaron el tumor en ratones, utilizando el glioblastoma recurrente del adulto.
Una razón para la recurrencia del glioblastoma es una subpoblación terapéuticamente resistente de células de glioma conocidas como células iniciadoras de tumores cerebrales. Parte del enfoque del equipo de Hjelmeland fue observar el efecto de la terapia de combinación en ese subconjunto de células de glioblastoma.
Los investigadores encontraron que el tratamiento combinado con temozolomida y SLC-0111 en experimentos de cultivo celular: 1 redujo el crecimiento celular del glioblastoma, 2 indujo la detención del ciclo celular de división celular al crear rupturas en el ADN, 3 cambió el metabolismo del tumory el equilibrio ácido-base intracelular al disminuir los intermediarios metabólicos, y 4 inhibió el enriquecimiento de las células iniciadoras de tumores cerebrales.
En experimentos con ratones, el tratamiento combinado con temozolomida y SLC-0111: 1 retrasó el crecimiento tumoral de un xenoinjerto de glioblastoma recurrente derivado del paciente implantado debajo de la piel de ratones inmunodeprimidos, en comparación con temozolomida sola, y 2 mejoró la supervivenciade los ratones cuando se implantó el xenoinjerto en el cerebro, una ubicación que modela más de cerca el glioblastoma en los pacientes.
"Los ensayos clínicos en glioblastoma a menudo se inician con pacientes que tienen una recurrencia tumoral y hemos demostrado la eficacia in vivo de SLC-0111 con temozolomida en un glioblastoma recurrente", escribieron los investigadores en su estudio, publicado en conocimiento de la JCI . "Por lo tanto, nuestros datos sugieren fuertemente el potencial de traducción de SLC-0111 para la terapia del glioblastoma".
"Con fondos de la Southeastern Brain Tumor Foundation", dijo Hjelmeland, "continuamos determinando si hay subtipos de glioblastomas que tienen más probabilidades de responder a la terapia combinatoria.
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Materiales proporcionado por Universidad de Alabama en Birmingham . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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