Un estudio conjunto de la industria / academia de una proteína objetivo del cáncer revela una relación inusual entre la flexibilidad del sitio de unión y la vida útil del fármaco objetivo. Los resultados, publicados en Comunicaciones de la naturaleza , sugiera una nueva estrategia para el descubrimiento de fármacos. La investigación se realizó en el marco del consorcio Kinetics for Drug Discovery K4DD, respaldado por la Iniciativa de Medicamentos Innovadores.
La mayoría de los medicamentos ejercen su efecto terapéutico al unirse a una molécula de proteína objetivo, lo que interfiere con la función normal de la proteína. Tradicionalmente, se ha considerado que cuanto más estrechamente un medicamento se une a su proteína objetivo, es decir, mayor es su afinidad de uniónSin embargo, los medicamentos deben funcionar en el entorno en constante cambio de los organismos vivos. Por lo tanto, se reconoce cada vez más que no solo la afinidad de unión y la termodinámica, sino también los tiempos de residencia y la cinética del objetivo del medicamento deben optimizarse durante el proceso.de descubrimiento de drogas.
Cinética puesta a prueba: estudio de un objetivo de cáncer
Un equipo multidisciplinario de científicos de los socios de K4DD, Merck KGaA Darmstadt, el Instituto Heidelberg de Estudios Teóricos HITS y el Instituto de Biología Experimental e Tecnológica iBET Lisboa, aplicaron experimentos experimentales de vanguardia yenfoques computacionales para investigar los determinantes de los tiempos de residencia objetivo para un conjunto de inhibidores de un objetivo de cáncer ampliamente estudiado, la proteína de choque térmico 90 HSP90. Los inhibidores HSP90 pueden interrumpir el ciclo celular y potencialmente detener el crecimiento tumoral. El equipo publicó recientemente algunos de susresultados en Nature Communications.
Resultados sorprendentes: una mayor movilidad del sitio de unión conduce a tiempos de residencia más largos
"Por el momento, se sabe poco sobre los factores que influyen en los tiempos de residencia del fármaco objetivo, por lo que decidimos medir la termodinámica y la cinética de unión, resolver las estructuras de los complejos inhibidores de HSP90 y simular su dinámica", dice la Dra. Marta Amaral, uno de los autores correspondientes. Las estructuras determinadas por la cristalografía de rayos X muestran que el bolsillo de unión de HSP90 está revestido por una región que puede tomar la forma de una hélice o un bucle cuando se une a diferentes inhibidores ver imagen a continuación.Los investigadores encontraron que los compuestos que se unen con una hélice presente se unen por más tiempo. "Nos sorprendió mucho", dice la profesora Rebecca Wade HITS, "cuando descubrimos que un factor importante para los largos tiempos de residencia era la mayor movilidad dela región helicoidal de la bolsa de unión cuando se une el inhibidor ". Este mecanismo de unión inusual abre una nueva vía para el diseño de fármacos: los científicos pueden considerar objetivos de proteínas menos rígidos e identificar moléculas que estabilizan más movilidadformas de la proteína al unirse, algo así como una bota de esquí con un forro interior adaptable que se ajusta continuamente al pie.Los hallazgos de este estudio sugieren una nueva forma de encontrar candidatos a fármacos más efectivos con propiedades cinéticas y termodinámicas óptimas.
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Materiales proporcionado por Instituto de Heidelberg para estudios teóricos . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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