La evidencia preliminar sugiere que la terapia génica desarrollada en el Hospital de Investigación Infantil St. Jude conducirá a una amplia protección para los bebés con el devastador trastorno de inmunodeficiencia combinada severa ligada al cromosoma X. Los resultados preliminares del estudio multicéntrico en curso se incluyeron en el programa de prensaaquí hoy en la 59ª reunión anual de la American Society of Hematology.
Aproximadamente cuatro meses después del tratamiento, cinco de los siete pacientes inscritos en el ensayo clínico de St. Jude tenían sistemas inmunes por primera vez. Los pacientes ya no requieren aislamiento protector. Cuatro pacientes comenzaron a producir inmunoglobulinas anticuerpos en suero para el primerotiempo. Uno dejó de tomar suplementos de inmunoglobulina mensualmente y recientemente recibió su primera serie de vacunas.
"Estos resultados son una indicación temprana emocionante de que esta terapia génica es bien tolerada y efectiva en bebés de hasta 2 meses de edad con este devastador trastorno inmunitario heredado", dijo Ewelina Mamcarz, MD, miembro asistente del Departamento de St. Judedel trasplante de médula ósea y la terapia celular.
Es probable que la protección inmunológica regrese al último paciente. Existe evidencia de que el séptimo paciente, que se unió al estudio hace seis semanas, ahora porta el vector en sus células inmunes. No se han informado complicaciones graves o inesperadas relacionadas con el tratamiento.
Los resultados son los primeros que involucran a bebés con XSCID tratados con el vector lentiviral St. Jude. Los investigadores informaron previamente resultados prometedores en adolescentes y adultos jóvenes con XSCID que fueron tratados con el vector St. Jude y quimioterapia de baja dosis después del trasplante de médula óseano pudo restaurar la protección inmunológica adecuada.
Los pacientes en este estudio tenían entre 2 y 13 meses de edad y nacieron con un trastorno causado por una mutación en el gen IL2RG. La mutación afecta principalmente a los niños y los deja con poca o ninguna protección inmunológica. El trastorno también se conocecomo enfermedad del "niño burbuja", una referencia a las medidas utilizadas para proteger a los pacientes de infecciones y otras amenazas. Sin tratamiento, las personas generalmente mueren de infecciones abrumadoras en cuestión de meses.
Actualmente, el trasplante con un donante hermano compatible con tejido es el tratamiento estándar para XSCID. Más del 80 por ciento de los pacientes con XSCID, incluidos los bebés en este estudio, no tienen donantes hermanos compatibles. Estos pacientes deben depender de donantes o padres no relacionadosdonantes, que son coincidencias genéticas parciales. Es menos probable que estos trasplantes restablezcan por completo la función inmune y estén asociados con complicaciones potencialmente graves relacionadas con el tratamiento.
En respuesta, los investigadores de St. Jude han rediseñado un lentivirus para que funcione como un vector para transportar una copia normal de IL2RG a las células madre hematopoyéticas de los pacientes. El vector incluye características novedosas para mejorar la seguridad y la efectividad. Las características incluyen genéticaaisladores para bloquear la activación de genes adyacentes al sitio de inserción de ADN de IL2RG. El diseño tiene como objetivo garantizar que la terapia génica no conduzca a la leucemia activando inadvertidamente un oncogén en las células madre hematopoyéticas del paciente.
El tratamiento consiste en extraer la médula ósea del paciente y dejar que las células madre hematopoyéticas se incuben con el vector lentiviral que porta el gen normal. Luego, las células madre se procesan y se devuelven al paciente mediante transfusión. Antes de la transfusión, los pacientes reciben quimioterapia en dosis bajascon el medicamento busulfan. A diferencia de los estudios anteriores, el nivel de busulfan en la sangre del paciente está farmacológicamente dirigido para evitar la variabilidad en los niveles sanguíneos y mejorar la seguridad. La quimioterapia está diseñada para dejar espacio en la médula ósea para las células madre hematopoyéticas con corrección genética.para instalarse y comenzar a trabajar.
"Estos primeros resultados en los bebés refuerzan la esperanza de que la terapia génica demuestre ser segura y efectiva para restablecer la función inmune temprano en la vida", dijo Brian Sorrentino, MD, miembro del Departamento de Hematología de St. Jude, que dirige este estudiocon Mamcarz.
Después de la terapia génica, los niveles de T, B y células asesinas naturales aumentaron a niveles casi normales en cinco de los primeros seis pacientes que se inscribieron en el estudio. La gran mayoría de las células inmunes, incluido el 100 por ciento de las células T y asesinas naturalescélulas, portaban el gen normal que se portaba en el vector lentiviral. Del 60 al 80 por ciento de las células B también portaban el gen normal. La terapia génica previa para XSCID no condujo a niveles tan altos de corrección genética en todos los tipos de células inmunes.
En tres de los cinco pacientes, el 50 por ciento o más de las células madre hematopoyéticas también portaban el gen normal. "Esto sugiere que estos pacientes probablemente disfrutarán de protección inmunológica de por vida sin exposición a altas dosis de quimioterapia", dijo Mamcarz. Estoel nivel de corrección de células madre de médula ósea no se ha logrado en estudios previos de terapia génica en lactantes con XSCID.
El sexto paciente incluido en el informe recibió una dosis de refuerzo de células madre sanguíneas con corrección genética. Las pruebas de laboratorio indican que las células T, incluidas las células T con el gen correcto, han comenzado a aumentar. "Este era un paciente complejo", dijo Mamcarz.El paciente estaba siendo tratado por neutropenia severa y una infección viral cuando se unió al estudio. Además, las células T maternas se habían injertado en su médula ósea, lo que complica los esfuerzos para restaurar sus propias células madre sanguíneas genéticamente corregidas en su médula ósea.
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Materiales proporcionado por Hospital de investigación infantil St. Jude . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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