Los científicos han identificado un punto de acceso para mutaciones relacionadas con el autismo en un solo gen.
Al estudiar los datos de miles de genomas de personas con trastornos del espectro autista, un equipo interdisciplinario de investigadores de la USC se centró en un gen llamado TRIO. El gen TRIO produce una proteína que influye en el desarrollo y la fuerza - o debilidad - delas conexiones entre las células cerebrales
Los científicos encontraron ocho mutaciones asociadas al autismo agrupadas dentro de una pequeña región de la proteína Trio. Los cambios en la función de la proteína al principio del desarrollo cerebral de un niño pueden, como un conductor descarriado en una autopista, desencadenar una reacción en cadena que dificulta las conexiones entrecélulas cerebrales y, en consecuencia, dificultan la capacidad del cerebro para almacenar y procesar información.
"Nunca he visto este número de mutaciones relacionadas con el autismo en un área tan pequeña", dijo Bruce Herring, autor correspondiente del estudio y neurobiólogo en el Colegio de Letras, Artes y Ciencias Dornsife de la USC. "La probabilidad de que este númerode mutaciones que ocurren por casualidad es de 1 en 1.8 billones. Estamos bastante seguros de que estas mutaciones contribuyen al desarrollo de trastornos relacionados con el autismo ".
Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, el autismo afecta a aproximadamente 3.5 millones de estadounidenses, y aproximadamente a 1 de cada 68 niños en los EE. UU. Se sabe que obstaculiza la socialización y la comunicación y, a menudo, se acompaña de discapacidad intelectual. Ninguna causa única de autismo ha sidoidentificado.
"Muchos genes han estado implicados en el autismo", dijo Herring, profesor asociado de la Sección de Neurobiología de la USC Dornsife. "Lo que queremos saber es: ¿qué tienen en común estos genes? Estamos buscando los puntos de convergencia queen última instancia conducir a este espectro de trastornos ".
Los hallazgos se publicaron el 19 de septiembre en la revista Comunicaciones de la naturaleza .
Una masa de información genómica
El laboratorio de Herring en USC Dornsife estudia los mecanismos moleculares subyacentes a la neuroplasticidad, y esto incluye el fortalecimiento o debilitamiento de las conexiones sinápticas entre las células que influyen en la capacidad del cerebro para almacenar y procesar información. Explora cómo la interrupción de esos mecanismos podría conducir al desarrollo neurológico y neuropsiquiátricoenfermedades como el autismo.
Para este estudio, Herring y su equipo estudiaron los genomas de 4,890 personas con trastornos relacionados con el autismo. Examinando los datos, buscaron mutaciones genéticas que pueden tener un papel importante en el desarrollo del autismo.
"TRIO terminó muy alto en nuestra lista", dijo Herring.
El equipo encontró ocho mutaciones asociadas con el autismo en un área pequeña del gen TRIO: el dominio GEF1 / DH1. Este dominio codifica un área específica de la proteína Trio que activa otra proteína, Rac1, que construye el andamiaje para elconexiones del cerebro.
En un cerebro normal, el dominio GEF1 / DH1 se une y activa Rac1, lo que provoca el crecimiento de filamentos de actina que forman el andamiaje.
La mayoría de las mutaciones relacionadas con el autismo descubiertas en este estudio previenen la capacidad de la proteína Trio de activar Rac1. La interferencia hace que los andamios se rompan, debilitando las conexiones del cerebro. Como resultado, las células del cerebro tienen problemas para comunicarse entre sí.
"Es realmente sorprendente que todas las mutaciones disruptivas se encuentren en las posiciones donde debilitan la estructura del dominio o bloquean sus interacciones con Rac1, un centro clave para las vías de desarrollo neuronal", dijo el coautor del estudio, Vsevolod Seva Katritch, unprofesor asistente de ciencias biológicas en el Centro de USC Michelson para Convergent Bioscience y USC Dornsife.
desequilibrio en la función Trio
Estudios anteriores han identificado una variedad de tipos de problemas con las conexiones de las células cerebrales que están relacionadas con el autismo. En algunos casos, las conexiones entre las células cerebrales parecen más débiles de lo normal. En otros casos, parecen demasiado fuertes.
"La mayoría de las mutaciones que hemos encontrado en Trio debilitan la proteína y dan como resultado conexiones más débiles entre las células cerebrales", dijo Herring. "Sin embargo, una mutación encontrada en un individuo con discapacidad intelectual grave nos sorprendió. Hace que Trio se vuelva mucho másmás fuerte. Cuando esta forma mutante de Trio se introdujo en las células cerebrales, causó que tuvieran demasiadas conexiones ".
Entonces, ¿son las conexiones más débiles o las conexiones más fuertes entre las células cerebrales las responsables del desarrollo de trastornos relacionados con el autismo?
"No creo que realmente importe si las conexiones entre las células cerebrales son demasiado fuertes o demasiado débiles. Creo que cualquiera de los casos puede contribuir al desarrollo del autismo", dijo Herring. "La capacidad de nuestros cerebros para aumentar y disminuir ella fuerza de las conexiones entre las células cerebrales es esencial para el desarrollo normal del cerebro; nuestros cerebros deben ser plásticos. Es probable que las mutaciones que empujan las conexiones demasiado lejos en cualquier dirección impidan la capacidad de nuestro cerebro para cambiar de manera apropiada ".
"Creemos que es probable que los trastornos del espectro autista se desarrollen a partir de mutaciones que eliminan la capacidad del cerebro para cambiar durante un momento crítico en el desarrollo del cerebro de un niño, cuando las células del cerebro intentan establecer las conexiones apropiadas y construir los circuitos correctos", Dijo Herring.
El grupo de Herring espera que estos nuevos descubrimientos sean útiles para desarrollar estrategias nuevas y más efectivas para tratar los trastornos del espectro autista.
Un posible vínculo entre el autismo y la esquizofrenia
Igualmente interesante para lo que encontró el laboratorio de Herring es lo que no encontraron. TRIO tiene un gen hermano llamado KALRN. Los dos genes son muy similares y forman parte de la misma vía de señalización en las células cerebrales.
Existen mutaciones relacionadas con la enfermedad en KALRN, pero no están en individuos con trastorno del espectro autista. Están en individuos con esquizofrenia.
"Creemos que la diferencia crítica entre estos dos genes es cuando están activos", dijo Herring. "El gen TRIO está activo cuando somos muy jóvenes. El gen KALRN realmente no se activa hasta la adolescencia".
"Si interrumpe esta vía de señalización en las células cerebrales cuando somos jóvenes a través de mutaciones TRIO, creemos que esto contribuye al desarrollo del autismo. Esto tiene sentido ya que los síntomas relacionados con el autismo aparecen en niños pequeños".
Pero las mutaciones de KALRN interrumpen esta vía durante la adolescencia, una época en que el cerebro está más desarrollado, dijo Herring. "Esto tiene sentido porque los síntomas de esquizofrenia aparecen en la adolescencia".
El grupo de Herring espera que estos nuevos descubrimientos sean útiles para desarrollar estrategias nuevas y más efectivas para tratar tanto los trastornos del espectro autista como la esquizofrenia.
El estudio es el resultado de un esfuerzo interdisciplinario entre Herring y químicos de la USC, biólogos moleculares y neurocientíficos asociados con el nuevo Centro de USC Michelson para Biociencia Convergente.
Los coautores del estudio incluyeron lo siguiente: Anastasiia Sadybekov de USC Dornsife, Chen Tian del Herring Lab en USC Dornsife College co-líder, Cosimo Arnesano del Fraser Lab en USC Dornsife y Katritch, jefe de USC Dornsife's KatritchLaboratorio.
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Materiales proporcionados por Universidad del Sur de California . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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