Investigadores de la Universidad de Princeton han descubierto un papel fundamental para una nueva vía de señalización inmunitaria en el control de la infección por el flavivirus Yellow Fever Virus YFV. El artículo que describe este descubrimiento apareció en la revista mBio .
La infección por YFV causa una enfermedad devastadora con una tasa de mortalidad de hasta el 50%. Al igual que otros miembros de su familia viral, que incluye el virus del Nilo Occidental, el virus del dengue y el virus del Zika, el YFV se transmite a los humanos a través de mosquitos que sonexpandiéndose a nuevas áreas en todo el mundo, exponiendo a más personas a estos peligrosos virus. Afortunadamente, existe una vacuna eficaz para el YFV: una cepa viva atenuada del virus, llamada YFV-17D, que se diferencia solo en unos pocos aminoácidos de lacepa viral virulenta YFV-Asibi, pero no obstante provoca una respuesta inmunitaria protectora potente y duradera en humanos.
"Una mejor comprensión de los mecanismos complejos que regulan la atenuación de YFV-17D proporcionará información sobre las interacciones virales-huésped clave que regulan las respuestas inmunitarias del huésped y los resultados de la infección, [y] abrirá nuevas vías para el desarrollo de estrategias de vacunas innovadoras", dijo Ploss, profesor asistente en el Departamento de Biología Molecular de Princeton. Sin embargo, los esfuerzos de investigación se han visto obstaculizados debido al hecho de que los ratones, que se utilizan en el estudio de infecciones virales, son resistentes a la infección por YFV. No obstante, experimentos recientes con ratones han señalado una importantepapel de las citocinas llamadas interferones IFN en el control del virus.
Los ratones, al igual que los humanos, poseen tres tipos de interferones, moléculas producidas por el sistema inmunológico durante la infección: los interferones de tipo I, que emiten señales a través del receptor IFN-α / β ampliamente distribuido; los interferones tipo II que actúan sobre los receptores IFN-γ presentesen la mayoría de los tejidos; e interferones de tipo III, que activan la señalización de los receptores de IFN-λ que se encuentran en las células epiteliales. Los ratones que carecen de receptores de tipo I mueren después de la infección por YFV-Asibi, pero sobreviven a la infección por YFV-17D a pesar de la extensa replicación viral en la etapa inicial de la infecciónTambién se ha demostrado que la señalización de IFN de tipo II es importante para eliminar la infección de YFV-Asibi e YFV-17D en etapa tardía cuando la señalización de IFN de tipo I es defectuosa. Por el contrario, se desconocía la contribución de la señalización de IFN de tipo III al control de la infección por YFV.
Para abordar esta pregunta, Douam y sus colegas estudiaron la infección por YFV-17D en ratones que carecen del receptor de tipo III. Los experimentos iniciales mostraron que estos ratones eran capaces de controlar la replicación viral y eliminaron rápidamente YFV-17D, lo que indica que la señalización de tipo III por sí sola no era adecuada.t necesario para la resistencia a YFV-17D. Sin embargo, los ratones que carecen de receptores de tipo I y tipo III sucumbieron después de la infección por YFV-17D, lo que sugiere que la señalización de tipo III sí contribuye a la respuesta inmune antiviral.
Para obtener más información, los autores examinaron los niveles de YFV-17D en varios tejidos. Al principio de la infección, el virus estaba presente en todos los tejidos de cada modelo de ratón examinado. Sin embargo, aunque las cargas virales fueron bajas en los ratones de tipo salvaje y de tipoEn ratones con deficiencia de receptor III, fueron mucho más altos en ratones con deficiencia de receptor de tipo I y I / III. Sorprendentemente, la carga viral en el cerebro de ratones con deficiencia de receptor de tipo I / III aumentó con el tiempo en comparación con los ratones con deficiencia de receptor de tipo Iratones, lo que demuestra que la pérdida de la señalización del IFN de tipo III aumenta la susceptibilidad de los animales con deficiencia del receptor de tipo I a la infección cerebral. Esto es significativo porque la presencia de virus en el cerebro puede causar daños cerebrales como espongiosis o encefalitis. El bajo nivel de YFVLa invasión cerebral de 17FD en ratones de tipo salvaje causó espongiosis leve, mientras que los ratones con deficiencia de receptor de tipo I / III tenían espongiosis severa, lo que podría explicar la letalidad de YFV-17D en esos animales. Sin embargo, esto planteó la pregunta de por qué YFV-17 fue preenviado a niveles tan altos en el cerebro de los animales.
Otro estudio mostró recientemente que la señalización del IFN tipo III afecta las células epiteliales que forman la barrera hematoencefálica BBB y modula la integridad de la BBB durante la infección por otro flavivirus, el virus del Nilo Occidental. De acuerdo con esto, el grupo de Ploss observó que la BBBde los ratones con deficiencia del receptor de tipo I / III era especialmente permeable a un tinte azul. Pero esta no fue la única forma en que la pérdida de la señalización del IFN de tipo III afectó la respuesta del cuerpo al YFV; los investigadores también encontraron evidencia de que la deficiencia del receptor de tipo III provocafuertes desequilibrios en varios tipos diferentes de células inmunes durante la infección por YFV-17D. En particular, los ratones con deficiencia del receptor de tipo I / III presentaban defectos en la activación de las células T, células inmunitarias críticas que controlan la infección por YFV-17D.
"Descubrimos un papel fundamental de la señalización mediada por IFN tipo III en la preservación de la integridad de la barrera hematoencefálica y la prevención de la invasión cerebral viral", dijo Ploss. Se necesita más trabajo para explorar cómo la señalización del IFN tipo III afecta la infección por YFV en primates, pero este estudio ya proporciona nuevos conocimientos importantes sobre una vía de señalización inmunitaria poco conocida.
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Materiales proporcionados por Universidad de Princeton . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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