La distrofia muscular de Duchenne es una enfermedad rápidamente progresiva que causa debilidad y atrofia de los músculos de todo el cuerpo debido a la deficiencia de una proteína llamada distrofina. Investigadores de la Universidad de Missouri, Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales, Universidad de Washington y Solid Biosciences,LLC, han desarrollado un nuevo enfoque de transferencia de genes que utiliza un vector de virus adenoasociado para administrar un gen de distrofina modificado al músculo, restaurando la fuerza muscular en un modelo de ratón que imita de cerca los defectos graves observados en los pacientes. El estudio aparece el 27 de julio en eldiario Terapia molecular - Métodos y desarrollo clínico .
"La distrofia muscular de Duchenne es una enfermedad letal de desgaste muscular que confina a los niños pequeños a una silla de ruedas en la adolescencia", dice el autor principal Dongsheng Duan, investigador médico de la Universidad de Missouri. "Creemos que los datos presentados en nuestro estudio proporcionanevidencia preclínica convincente para respaldar la evaluación de la transferencia de genes de microdistrofina del virus adenoasociado AAV en pacientes con distrofia muscular de Duchenne ".
El objetivo de los enfoques de terapia génica para la distrofia muscular de Duchenne es restaurar una versión funcional de la proteína distrofina, que proporciona estabilidad a las células musculares durante la contracción y es esencial para la salud muscular. Actualmente, no existe cura para la enfermedad y los tratamientospara la mayoría de los pacientes tienen como objetivo controlar los síntomas y maximizar la calidad de vida. El VAA es un vehículo atractivo de transferencia de genes porque ciertos tipos de virus pueden transportar genes a los músculos del cuerpo y han demostrado tener potencial clínico en el tratamiento de otras enfermedades hereditarias, como la médula espinal.atrofia muscular.
Debido a la limitada capacidad de empaquetado del AAV, los investigadores han diseñado versiones en miniatura del gen de la distrofina que consisten en las secuencias de ADN críticas para restaurar la función muscular. La administración de estos vectores de microdistrofina AAV mejora en gran medida la enfermedad muscular en modelos animales de distrofia muscular de Duchenne. Peroestas versiones anteriores de los vectores AAV son limitadas porque carecen del dominio de unión a nNOS, lo que facilita la perfusión sanguínea durante la contracción muscular.
Para superar esta limitación, Duan y su equipo de la Universidad de Missouri y Jeffrey Chamberlain, un investigador de distrofia muscular, y su equipo de la Universidad de Washington desarrollaron conjuntamente un nuevo vector de microdistrofina AAV que contiene el dominio crítico de unión a nNOS.Además, este vector contiene un nuevo casete regulador desarrollado por Stephen Hauschka que impulsa la expresión del gen de la distrofina específicamente en las células musculares.
Para demostrar la utilidad clínica potencial de este enfoque, Duan y su equipo probaron el nuevo vector en un modelo de ratón desarrollado recientemente que imita la distrofia muscular de Duchenne. Quince semanas después de la inyección de AAV, los investigadores detectaron niveles altos de la proteína microdistrofina entodos los músculos esqueléticos en los 10 ratones tratados. La terapia con microdistrofina redujo significativamente la cicatrización, el endurecimiento y la inflamación de los músculos. Además, el examen ex vivo e in vivo de dos músculos de las piernas diferentes reveló que la microdistrofina normalizó la fuerza del músculo esquelético.Las limitaciones de los ratones utilizados en el estudio impidieron que los investigadores evaluaran adecuadamente los efectos terapéuticos sobre la función cardíaca.
"Todavía hay mucho que aprender sobre el gen de la distrofina, la proteína de la distrofina, los mecanismos de la enfermedad de la distrofia muscular de Duchenne y los vectores de transferencia de genes", dice Duan. "Es de esperar que los estudios futuros nos permitan desarrollar una terapia más eficaz para tratar la enfermedad de Duchennedistrofia muscular en los próximos años ".
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