Un estudio en el Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas ha mostrado ser prometedor para el tratamiento eficaz de los cánceres resistentes a la terapia causados por una mutación del gen RAS que se encuentra en muchos tipos de cáncer. El estudio preclínico combinó terapias dirigidas a los inhibidores de la poliosep ribosa polimerasaPARP y proteína quinasa activada por mitógeno MEK. Los hallazgos se publicaron esta semana en Medicina traslacional de la ciencia .
Las mutaciones en el gen RAS representan más del 90 por ciento de los cánceres pancreáticos, el 50 por ciento de los cánceres colorrectales y el 30 por ciento de los cánceres de pulmón, y una porción significativa de muchos otros tipos de tumores. Desafortunadamente, estos cánceres suelen ser resistentes a los cánceres tradicionales.tratamientos que contribuyen a los malos resultados del paciente.
"En ninguna parte la necesidad de terapias dirigidas es mayor que para los cánceres provocados por el RAS oncogénico, que representa el tipo más común de mutación potencialmente dirigida en el cáncer", dijo Gordon Mills, MD, Ph.D., presidente de Systems Biology ".Nuestro estudio demostró que la combinación racional de inhibidores de PARP y MEK justifica la investigación clínica en pacientes con tumores mutantes RAS donde hay pocas opciones terapéuticas efectivas ".
los inhibidores de PARP bloquean una vía clave para la reparación del ADN celular, evitando que crezcan muchos cánceres con defectos en la reparación del ADN, pero la enfermedad pronto gana resistencia debido a la capacidad de las células tumorales para adaptarse al estrés causado por la terapia. Los inhibidores de MEK también sonsolía afectar vías a menudo hiperactivas en algunos tipos de cáncer.
El equipo de Mills descubrió que las combinaciones de inhibidores de PARP y MEK evocaron "efectos citotóxicos inesperados" in vitro e in vivo en múltiples modelos de tumor mutante RAS a través de linajes tumorales donde las mutaciones RAS son prevalentes. La terapia de combinación funcionó independientemente de las mutaciones en el supresor tumoralgenes que incluyen BRCA1, BRCA2 y p53, lo que sugiere el potencial de la terapia dual como tratamiento para múltiples cánceres mutantes RAS. También fue eficaz para tumores que se habían vuelto resistentes a PARP, así como en células que no tenían aberraciones en BRCA1 y BRCA2, lo que sugiere que la combinación podría expandirse a un amplio espectro de pacientes con probabilidades de beneficiarse.
"La sensibilidad de las células mutantes RAS a la combinación parece ser independiente de los patrones de expresión de genes intrínsecos, como se observa en múltiples linajes diferentes", dijo Mills. "Debido a que las respuestas sinérgicas a las combinaciones MEK1 y PARP1 también fueron independientes de la mutación p53Según el estado, el enfoque debería ser efectivo tanto en tumores p53 normales como mutantes. Juntos, los datos in vitro e in vivo argumentan que una combinación MEK1 y PARP1 ofrece el potencial de inducir la muerte celular y aumentar la magnitud, duración y espectro de la actividad PARP ".
Actualmente, los ensayos clínicos en esta área de investigación están bajo consideración en el MD Anderson.
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Materiales proporcionado por Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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