Los científicos han pensado durante mucho tiempo que el transporte de calcio a las mitocondrias, las potencias de las células, es una señal clave que vincula la carga de trabajo cardíaco, o qué tan fuerte bombea el corazón, con la producción de energía. Estudios en la Facultad de Medicina Lewis Katz de la Universidad de Temple LKSOM y en otros lugares han demostrado la importancia de esta vía durante el estrés, pero también han cuestionado el dogma de que el intercambio mitocondrial de calcio es necesario para la función cardíaca normal. Ahora, en un avance importante, los investigadores de LKSOM muestran que la salida de calcio de la mitocondria sirveun papel crítico en la función cardíaca y puede representar un poderoso enfoque terapéutico para limitar la enfermedad cardíaca.
Utilizando un modelo de ratón mutante recientemente desarrollado, los investigadores dirigidos por John W. Elrod, PhD, Profesor Asistente en el Centro de Medicina Traslacional en LKSOM e investigador principal del nuevo estudio, demuestran que un transportador mitocondrial codificado por el gen Slc8b1 conocido como el intercambiador mitocondrial de sodio y calcio NCLX es necesario para la función cardíaca adecuada. Sin NCLX, los animales sufren muerte súbita. El estudio, publicado en línea el 26 de abril por la revista Naturaleza , es el primero en analizar la necesidad del flujo de calcio mitocondrial en animales vivos.
El intercambio de calcio mitocondrial, el flujo de calcio dentro y fuera del orgánulo generador de energía, es fundamental tanto para la muerte celular como para las vías de señalización pro-energética. "Sabemos por nuestro trabajo previo que la inhibición de la absorción de calcio resulta enuna pérdida de la señal de respuesta al estrés en el corazón ", explicó el Dr. Elrod." Descubrimos que la absorción de calcio mitocondrial era necesaria para que el corazón latiera más fuerte en respuesta al estrés y que la absorción excesiva de calcio mitocondrial podría desencadenar la muerte de las células del corazón.esos mismos animales tenían una función cardíaca normal en ausencia de estrés, lo que sugiere la existencia de un mecanismo basal homeostático separado de señalización de calcio ".
Para evitar posibles vías alternativas de absorción de calcio mitocondrial, el Dr. Elrod y sus colegas desarrollaron un modelo de ratón knockout condicional, en el que el gen NCLX se eliminó después del tratamiento con el medicamento tamoxifeno, permitiendo a los ratones alcanzar la edad adulta antes de que se indujera el knockout.
"Al eliminar NCLX, pudimos determinar la necesidad del flujo de calcio mitocondrial", dijo el Dr. Elrod.
Cuando el gen se apagó en ratones adultos, los animales comenzaron a morir repentinamente por insuficiencia cardíaca masiva. El examen de cardiomiocitos de los animales reveló mitocondrias inflamadas y disfuncionales, un signo de activación del poro de transición de permeabilidad mitocondrial MPTP, un mecanismo conocidopara activarse por sobrecarga de calcio e inducir la muerte celular. Al inhibir genéticamente la activación de MPTP, los investigadores pudieron rescatar de la muerte a los ratones noqueados NCLX y probar la naturaleza esencial del intercambio de calcio mitocondrial en el corazón.
El Dr. Elrod y sus colegas exploraron los efectos de aumentar la expresión de NCLX en el corazón del ratón usando técnicas genéticas. Como se anticipó, la sobreexpresión de NCLX aumentó el flujo de calcio mitocondrial. También evitó la muerte celular en ratones que sufrieron ataques cardíacos y protegió contra la progresión deinsuficiencia cardíaca al reducir la producción reactiva de especies de oxígeno y limitar la muerte por cardiomiocitos y la fibrosis rigidez de los tejidos.
"Dirigirse a NCLX fue eficaz para prevenir la muerte por cardiomiocitos y mantener la función cardíaca durante la progresión de la insuficiencia cardíaca", dijo el Dr. Elrod. "Nuestros hallazgos sugieren que el flujo de calcio mitocondrial es un objetivo terapéutico prometedor, con el potencial de disminuir la gravedad deestados de enfermedad cardíaca "
El Dr. Elrod planea investigar más la activación de NCLX. Comprender su regulación a nivel molecular podría ayudar a identificar objetivos mecanicistas adicionales para el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas.
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Materiales proporcionado por Sistema de salud de la Universidad de Temple . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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