Culminando un esfuerzo de casi 10 años, los investigadores han determinado la estructura de resolución atómica de una molécula clave que traduce las señales del entorno local de una célula a un lenguaje que la célula puede entender y usar. La determinación de la arquitectura del Inositol Tris-FosfatoEl receptor IP3R se había considerado durante mucho tiempo un objetivo importante en la investigación biomédica debido a su papel estratégico dentro de las células como estación de tren molecular para transferir señales que controlan muchas funciones celulares. Se espera que la estructura contribuya al desarrollo de mejores enfoques terapéuticos para muchosEl equipo fue llevado a cabo por un equipo del Instituto de Ciencias del Cerebro RIKEN bajo la dirección del profesor Katsuhiko Mikoshiba, cuyo laboratorio clonó el primer gen IP3R en 1989.
En todas las células vivas, las señales químicas se aprovechan para la comunicación intracelular. El inositol 1,4,5-trifosfato IP3 es una de esas señales que se une al receptor IP3 IP3R para liberar iones de calcio Ca2 + del Ca2 + intracelularalmacenes como el retículo endoplásmico. Los almacenes de Ca2 + con IP3R se distribuyen en varios microdominios dentro de las células y tienen papeles fundamentales en procesos tan diversos como la comunicación neuronal, la diferenciación, la plasticidad y el metabolismo. De los tres genes identificados, el cerebro dominante tipo 1IP3R IP3R1 es genéticamente causante de la ataxia espinocerebelosa 15/16/29 y el síndrome de Gillespie, y regula los procesos de eliminación de desechos celulares implicados en la etiología de las enfermedades neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Alzheimer. Aunque los roles importantes de IP3R en condiciones normales y de enfermedad son bien conocidos, fue difícil entender cómo las señales IP3 activan la apertura del canal Ca2 +.
La nueva estructura cristalina IP3R1 revela un rico cosmos de detalles de escala atómica sobre su función. IP3R1 es una micromáquina de 20 nm de diámetro que contiene dos subestructuras funcionales, un sitio de unión IP3 y un poro del canal Ca2 +. La distancia desde elEl sitio de unión a IP3 al poro del canal es de 7 nm, el más largo entre canales iónicos similares, y la cuestión fundamental de cómo la unión a IP3 físicamente abre el canal desde un largo rango no ha sido respondida en las décadas desde que se clonó el gen.La cristalografía de rayos del dominio citosólico grande de un ratón IP3R1 en ausencia y presencia de IP3, en la fábrica de haces iónicos RIKEN SPring-8, identificó un mecanismo de largo alcance que involucra un movimiento global dependiente de IP3 de una parte del receptor llamadodominio helicoidal α de curvatura que sirve como puente entre los dominios citosólico y de canal. La mutagénesis de este puente reveló el papel esencial de una estructura de folleto en el dominio helicoidal α que transmite señales IP3 al canal, y puedeayuda para explicar cómo se produce el acoplamiento de largo alcance desde la unión de IP3 al canal Ca2 +.
Los resultados revelan similitudes y diferencias con un informe publicado recientemente sobre el IP3R utilizando un método completamente diferente llamado microscopía crioelectrónica. En el estudio relacionado, un grupo dirigido por Irina Serysheva del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en Houston propuso queLa activación del canal por IP3 puede ocurrir mediante la unión directa del extremo C y el dominio de unión a IP3 y el acoplamiento desde el dominio de unión a IP3 a las subunidades vecinas. Los datos actuales no están de acuerdo con estas conclusiones, lo que sugiere que el sitio de unión a IP3 a la región del prospectosubyace a los cambios estructurales dinámicos por IP 3. Una comparación de las dos estructuras revela un acuerdo sobre una parte inmóvil del dominio helicoidal de curvatura y una disposición variable de otros dominios helicoidales. Los autores plantean la hipótesis de que la sección inmóvil actuaría como un cuerpo rígido que realiza unatorque desde los sitios de unión de IP3 al dominio del canal, mientras que las regiones flexibles contribuirían a las propiedades dinámicas de la diversión de IP3Rction.
Resolver el misterio de larga data de la comunicación de largo alcance que permite que IP3 abra el canal ayudará a un futuro diseño racional de medicamentos dirigido al receptor que podría permitir una gama más diversa de vías terapéuticas. Los hallazgos también pueden aclarar los roles de IP3R en la senescencia celulary la supresión tumoral vinculada a la vulnerabilidad selectiva de las células cancerosas. Sorprendentemente, el estudio también aclara el papel de los IP3R en la función de organismos unicelulares patógenos como Trypanosoma cruzi, el parásito de la enfermedad de Chagas y brucei, que causa la tripanosomiasis africana o la enfermedad del sueño.El equipo identificó una secuencia de aminoácidos en el folleto que se conserva en los parásitos, lo que sugiere ideas estructurales que pueden ayudar en el descubrimiento de fármacos para estas condiciones devastadoras.
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Materiales proporcionado por RIKEN . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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