Investigadores dirigidos por los científicos del Hospital de Investigación Infantil St. Jude han descubierto cómo una proteína crucial relacionada con el cáncer, un "escritor de histonas" llamado Ezh2, desempeña un papel en la supresión y el impulso de la forma más agresiva del meduloblastoma de tumor cerebral.
Ezh2 es un escritor de histonas, una enzima que puede etiquetar o etiquetar otras proteínas de una manera que apaga los genes. Los nuevos hallazgos, que aparecen en línea hoy en Informes de celda , muestran que a diferencia de algunos estudios anteriores en los que la proteína ayudó a avanzar la enfermedad, Ezh2 también puede suprimir el cáncer. Esta dicotomía tiene implicaciones para el uso potencial de medicamentos destinados a inhibir esta enzima, algunos de los cuales se están probando en ensayos clínicos.
La enzima que se analiza en este estudio es la histona H3K27 mono, di y trimetilasa del complejo represivo polycomb 2, o Ezh2 para abreviar. Este escritor de histonas agrega grupos metilo a proteínas histonas específicas que conducen a modificaciones epigenéticas que afectan la expresión génica.El equipo usó la edición del gen CRISPR para anular la actividad de la proteína en un modelo de ratón. La pérdida de función de esta proteína debido a la edición de genes resultó en la aceleración del desarrollo de tumores de meduloblastoma.
El meduloblastoma, que comienza en el cerebelo del cerebro en la base del cráneo, es el tumor cerebral maligno más común de la infancia y representa aproximadamente el 20 por ciento de todos los tumores cerebrales infantiles. El meduloblastoma de grado 3 es una de las formas más agresivasdel tumor y representa casi un tercio de los casos. Los investigadores utilizaron un modelo de ratón que les permitió estudiar tumores similares en un sistema experimental.
"Esperábamos que Ezh2 fuera un oncogén en este tumor agresivo, pero nuestro trabajo de edición de genes reveló que era un supresor de tumores", dijo la autora correspondiente Martine Roussel, Ph.D., miembro del Departamento de Biología de Células Tumoralesen el St. Jude Children's Research Hospital. "Claramente, esto plantea preguntas sobre el uso de inhibidores para atacar esta proteína de una manera que detiene el progreso de esta forma agresiva de meduloblastoma".
El nuevo trabajo reveló que varias proteínas están involucradas en el desarrollo de tumores de meduloblastoma: el conocido oncogén Myc, el escritor de histonas Ezh2 y otra proteína conocida como Gfi1.
"Parece que se requiere una conspiración entre tres proteínas para impulsar esta forma más agresiva de meduloblastoma, pero los detalles precisos de la interacción aún deben resolverse", dijo el coautor Charles J. Sherr, MD, Ph.D., presidente del Departamento de Biología de Células Tumorales de St. Jude e investigador del Instituto Médico Howard Hughes HHMI.
Al inactivar Ezh2 en el meduloblastoma del Grupo 3, los investigadores pudieron implicar a Gfi1. El cáncer aumentó cuando Ezh2 disminuyó y Gfi1 aumentó.
"El trabajo anterior reveló que dos genes, Gfi1 y Gfi1b, cooperan con Myc para promover el desarrollo del meduloblastoma del Grupo 3", dijo Paul Northcott, Ph.D., autor del estudio y miembro asistente del Departamento de Desarrollo de St. JudeNeurobiology ". El nuevo estudio corrobora aún más el papel tumorigénico de Gfi1 en el meduloblastoma y revela que este oncogén normalmente es reprimido por Ezh2. La pérdida de esta regulación por Ezh2 'libera los frenos' de Gfi1 y conduce a un crecimiento celular descontrolado. Los hallazgosen el estudio actual ayudará a refinar nuestro conocimiento de algunos de los importantes mecanismos moleculares involucrados en el meduloblastoma del Grupo 3 y será útil para explorar el potencial terapéutico ".
Otros estudios han revelado que Ezh2 está relacionado con una amplia gama de formas avanzadas y agresivas de cáncer. Las proteínas que actúan como interruptores moleculares del cáncer están emergiendo como dianas atractivas para nuevos medicamentos. Ezh2, que actúa como un interruptor epigenético, no esexcepción. Los científicos han logrado desarrollar potentes inhibidores de esta proteína que frenan el cáncer en los primeros estudios preclínicos y de fase I / II. Los nuevos hallazgos sugieren que la inhibición de Ezh2 podría ser contraproducente para el tratamiento del cáncer en determinadas situaciones.
Los científicos han sabido que Ezh2 se comporta de diferentes maneras según el tipo específico de cáncer. El nuevo sistema podrá desentrañar los detalles de cómo las diferentes proteínas impulsan el desarrollo del meduloblastoma.
"El sistema modelo que hemos desarrollado será extremadamente útil para revelar los mecanismos que hacen que este cáncer progrese y para estudiar las diferentes opciones de posibles intervenciones terapéuticas antes de pasar a estudios preclínicos más avanzados", dijo Roussel.
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Materiales proporcionado por Hospital de Investigación Infantil St. Jude . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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