El aprendizaje y la memoria dependen de la capacidad de las células para fortalecer y debilitar los circuitos en el cerebro. Ahora, los investigadores de Johns Hopkins Medicine informan que una proteína involucrada en el reciclaje de otras proteínas celulares juega un papel importante en este proceso.
La eliminación de esta proteína redujo la capacidad de los ratones para aprender y recordar información. "Vemos déficits en las tareas de aprendizaje", dice Richard Huganir, Ph.D., profesor y director del departamento de neurociencia de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins.
El equipo también encontró mutaciones en el gen que produce la proteína de reciclaje en algunos pacientes con discapacidad intelectual, y esos errores genéticos afectaron las conexiones neuronales cuando se introdujeron en las células cerebrales del ratón. Los resultados, publicados en la edición del 22 de marzo de neurona sugiere que la proteína podría ser un objetivo potencial para los medicamentos para tratar trastornos cognitivos como la discapacidad intelectual y el autismo, dice Huganir.
La proteína, conocida como GRASP1, abreviatura de la proteína 1 asociada a GRIP, se demostró anteriormente que ayuda a reciclar ciertos complejos de proteínas que actúan como receptores de señales químicas en el cerebro. Estos receptores se sientan en los bordes de las neuronas, y cada célula se transporta continuamenteentre su interior y su superficie. Al ajustar el equilibrio entre agregar y eliminar los receptores disponibles, la célula fortalece o debilita las conexiones neuronales necesarias para el aprendizaje y la memoria.
Huganir dice que la mayoría de las investigaciones anteriores sobre GRASP1 se realizaron en células cultivadas en laboratorio, no en animales, mientras que el nuevo estudio fue diseñado para descubrir qué hace la proteína a nivel de comportamiento en un animal vivo.
Para investigar, su equipo diseñó genéticamente los llamados ratones knockout que carecían de GRASP1 y registraron las corrientes eléctricas de las sinapsis de los animales, las interfaces entre las neuronas a través de las cuales se transmiten las señales químicas del cerebro. En los ratones sin GRASP1, las neuronas parecían disparar espontáneamentepromedio de 28 por ciento con menos frecuencia que en ratones normales, lo que sugiere que tenían menos conexiones sinápticas.
Luego, el equipo de Huganir contó protuberancias en las células cerebrales de los ratones llamadas espinas, que tienen sinapsis en sus puntas. La densidad promedio de las espinas en los ratones knockout fue 15 por ciento menor que en los ratones normales, tal vez porque los defectos en el reciclaje del receptor habían causado que las espinasser "podado" o retraído. Las neuronas de ratones sin GRASP1 también mostraron una potenciación a largo plazo más débil, una medida de fortalecimiento de la sinapsis, en respuesta a la estimulación eléctrica.
El equipo luego probó el aprendizaje y la memoria de los ratones. Primero, los animales fueron colocados en una tina de agua lechosa y entrenados para localizar una plataforma oculta. Los ratones normales necesitaron cinco sesiones de entrenamiento para encontrar rápidamente la plataforma en el agua opaca, mientras quelos ratones knockout requirieron siete; al día siguiente, los ratones normales pasaron más tiempo nadando en ese lugar que en otras partes de la bañera, pero los ratones knockout parecían nadar al azar.
En segundo lugar, los ratones se colocaron en una caja con cámaras claras y oscuras y se les dio un ligero shock cuando entraron en el área oscura. Al día siguiente, los ratones normales dudaron durante un promedio de aproximadamente cuatro minutos antes de cruzar a la cámara oscura,mientras que los ratones knockout se detuvieron por menos de dos minutos. "Su memoria no era tan robusta", dice Huganir.
Para evaluar la importancia de GRASP1 en humanos, el equipo identificó dos mutaciones en el gen que produce la proteína en tres pacientes varones jóvenes con discapacidad intelectual, que tenían un coeficiente intelectual de menos de 70 y fueron diagnosticados a una edad temprana.Los investigadores reemplazaron la versión para roedores del gen GRASP1 normal con las dos versiones de ratón mutado en las células cerebrales del ratón, la densidad de la columna disminuyó entre un 11 y un 16 por ciento, y la respuesta de potenciación a largo plazo desapareció.
Huganir especula que los defectos en GRASP1 pueden causar problemas de aprendizaje y memoria porque las células no reciclan eficientemente los receptores de regreso a la superficie. Normalmente, GRASP1 se une a los compartimentos celulares móviles llamados vesículas, que transportan los receptores, y de alguna manera ayuda a que los receptores se transfierande vesículas entrantes a salientes.
Cuando el equipo de Huganir introdujo mutaciones GRASP1 en células de ratón, los receptores se acumularon dentro de los compartimentos de reciclaje en lugar de ser transportados a la superficie.
Huganir advierte que los resultados no prueban que las mutaciones GRASP1 causaron la discapacidad intelectual de los pacientes. Pero el estudio puede alentar a los genetistas a comenzar a analizar a otros pacientes para detectar mutaciones en este gen, dice. Si se encuentran más casos, los investigadores podríanpoder diseñar medicamentos que apunten a la vía. El equipo de Huganir ahora está estudiando el papel de GRASP1 en el proceso de reciclaje de receptores con más detalle.
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Materiales proporcionado por Medicina Johns Hopkins . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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