Cada año, alrededor de 2 millones de personas contraen leishmaniasis, una enfermedad parasitaria transmitida por la picadura de una mosca de arena. La forma cutánea de la enfermedad produce úlceras desfigurantes de la piel que pueden tardar meses o años en sanar y, en casos raros, pueden volverse metastásicas, causando daños importantes en los tejidos.
Aunque los medicamentos antiparasitarios pueden acelerar la curación, las úlceras de algunos pacientes persisten incluso cuando el parásito es casi indetectable en sus cuerpos.
Ahora un equipo dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad de Pensilvania comprende por qué y tienen un objetivo prometedor para el tratamiento.
en una nueva publicación en la revista PLOS Patógenos , informan que las células T del sistema inmunitario desencadenan la activación de una vía de señalización que conduce a la inflamación crónica. El bloqueo de cualquiera de los dos jugadores principales en esta vía con medicamentos que ya están aprobados por la FDA para otras afecciones condujo a reducciones significativas en las lesionesen un modelo animal.
"Esta es una enfermedad tropical desatendida, por lo que puede ser difícil obtener la inversión necesaria para desarrollar nuevas terapias", dijo Phillip Scott, autor principal del estudio y vicedecano de investigación y recursos académicos en Penn Vet. "Nuestros descubrimientos.implican el uso de medicamentos en la leishmaniasis que ya están en uso para otras enfermedades inflamatorias. Esta será la base de los ensayos clínicos en el futuro ".
Fernanda O. Novais, investigadora asociada en Penn Vet, dirigió el trabajo. Ella y Scott colaboraron con los coautores Megan L. Clark, Daniel P. Beiting e Ian E. Brodsky de Penn Vet y Augusto M. Carvalho, Lucas P.Carvalho y Edgar M. Carvalho de la Fundación Oswaldo Cruz en Salvador, Brasil.
El trabajo de Scott sobre leishmania en Brasil se remonta a 30 años. Junto con sus colegas, ha determinado que el daño en la piel asociado con la enfermedad se debe menos a los efectos directos del parásito Leishmania que a una respuesta inmune que salió mal. Los culpables son CD8Las células T, que en algunos modos pueden proteger al cuerpo de infecciones, pero en otros casos pueden promover un aumento de la enfermedad.
"En un trabajo anterior, descubrimos que las células T CD8 conducen a la inflamación, pero lo que no sabíamos era lo que estaba aguas abajo de las células T CD8", dijo Novais, "Aquí descubrimos la vía por la cual causan inflamación."
El equipo de investigación sospechaba que una molécula podría estar involucrada. En un estudio anterior, encontraron que los niveles de expresión del gen IL-1, que codifica una citocina conocida por contribuir a la inflamación en otras afecciones, eran elevadosen muestras de tejido de las lesiones de personas infectadas con leishmania.
Para probar si la proteína IL-1 era realmente responsable del daño tisular, los investigadores recurrieron a ratones. En los animales infectados criados para carecer de células T maduras que luego tenían células T CD8 agregadas, el equipo encontró niveles más altos de IL-1 en comparación con los ratones infectados que carecen de esas células T. Los últimos animales también desarrollaron lesiones en la piel, mientras que el primer grupo no pudo.
El tratamiento de los ratones que tenían células T CD8 agregadas con un inhibidor de IL-1 redujo en gran medida la gravedad de su enfermedad. En particular, el tratamiento con un inhibidor de una molécula relacionada, IL-1, no fue tan efectivo.
Un medicamento llamado anakinra, que bloquea el receptor de IL-1, está aprobado por la FDA para tratar la artritis reumatoide. Los investigadores se complacieron al ver que esto también redujo la patología de la piel en los ratones.
Debido a que Scott, Novais y sus colegas sabían que la IL-1 necesita ser procesada por una enzima para activarse, querían ver si esa enzima también podría ser un objetivo terapéutico potencial. Uno de los tipos de enzimas que pueden procesarIL-1 son caspasas, y los datos de experimentos anteriores habían implicado a la caspasa-1 como requisito para la patología inducida por CD8 en la leishmaniasis.
La propia caspasa-1 requiere procesamiento, y una investigación adicional reveló que el inflamasoma NLRP3, un complejo proteico responsable del procesamiento de la caspasa-1, era necesario en este caso para que los ratones desarrollen lesiones cutáneas relacionadas con la leishmania.
La prueba de dos inhibidores del inflamasoma NLRP3, incluido uno que es un medicamento aprobado para la diabetes, gliburida, evitó que los ratones desarrollaran una enfermedad grave.
Para evaluar la relevancia de estos hallazgos en humanos, el equipo de investigación volvió a las biopsias de la piel de pacientes con leishmaniasis. Descubrieron que las biopsias de la lesión en cultivo producían más IL-1 que las células normales de la piel. Además, el tratamiento de la biopsia de la lesión conla gliburida disminuyó significativamente la cantidad de IL-1 que liberaron las células cultivadas.
"Lo que encontramos fue que los medicamentos que bloquean el inflamasoma o la IL-1 tienen el mismo efecto en el control de la enfermedad", dice Novais.
"En este punto", dijo Scott, "tenemos evidencia sólida en el ratón de que bloquear estas vías con un par de medicamentos diferentes bloquea la patología, y tenemos datos de pacientes de que esta vía está operando en humanos. Lo que no hacemosNo hay información sobre si el bloqueo de estas vías eliminará la patología en los pacientes ".
Los ensayos clínicos que prueban la eficacia de medicamentos actualmente en el mercado, como anakinra, gliburida o un inhibidor humanizado de IL-1, son algo en lo que los investigadores esperan participar pronto.
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Materiales proporcionado por Universidad de Pennsylvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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