El desgaste de la vida tiene un efecto acumulativo en nuestros cuerpos. Nuestros órganos se endurecen gradualmente a través de la fibrosis, que es un proceso que deposita colágeno resistente en el tejido de nuestro cuerpo. La fibrosis ocurre poco a poco, cada vez que experimentamos una enfermedad o lesión.Eventualmente, esto hace que nuestra salud disminuya.
"A medida que envejecemos, normalmente acumulamos más fibrosis y nuestros órganos se vuelven disfuncionales", dice Denisa Wagner, PhD, profesora de pediatría Edwin Cohn en el programa de medicina celular y molecular y miembro de la división de hematología / oncología enBoston Children's Hospital y Harvard Medical School.
Irónicamente, la fibrosis puede provenir del intento de nuestro propio sistema inmunológico de defendernos durante lesiones, enfermedades relacionadas con el estrés, factores ambientales e incluso infecciones comunes.
Pero un equipo de científicos del Boston Children's cree que las terapias preventivas podrían estar en el horizonte. Un estudio de Wagner y su equipo, publicado recientemente por el Revista de medicina experimental , señala un gen responsable de la fibrosis e identifica algunas posibles soluciones terapéuticas.
"Hemos documentado en ratones cómo la eliminación de un solo gen, PAD4, tiene un efecto drástico en frenar el complejo proceso de la fibrosis", dice Kim Martinod, PhD, un ex becario posdoctoral y coautor principal del estudio conThilo Witsch, MD, y Luise Erpenbeck, MD, en el laboratorio de Wagner.
Su investigación indica que un medicamento ya aprobado por la FDA utilizado por pacientes con fibrosis quística podría proteger a nuestros órganos de la fibrosis durante eventos agudos, como infección pulmonar o ataque cardíaco. Y mirando hacia el futuro, prevén que el desarrollo de una vez-la píldora diaria, capaz de inhibir PAD4, algún día podría usarse como medida preventiva.
propósito de PAD4
El gen PAD4 controla una enzima del mismo nombre. En tiempos de infección o estrés corporal, la enzima PAD4 activa una defensa inmune extraña y primitiva que termina haciendo más daño que bien. Glóbulos blancos, llamados neutrófilos, autocombustióny expulsan sus propios filamentos de ADN hacia afuera como jabalinas. Al sacrificarse a sí mismos, los neutrófilos explotados y sus tentáculos de ADN de extensión forman las llamadas trampas extracelulares de neutrófilos NET, que la naturaleza tal vez pretendía utilizar como redes para atrapar invasores extranjeros y taponar lesiones relacionadassangrado.
A pesar de que los NET intentan ayudarnos, contrarrestan una reacción en cadena que deposita un tipo insidioso de colágeno en medio de las células que trabajan duro de nuestros órganos. Esta fibrosis cargada de colágeno se acumula cada vez que el sistema inmunológico de nuestro cuerpo libera NET.A lo largo de la vida, la fibrosis acumulativa es un factor mucho más importante en la salud que cualquier beneficio posible impartido por la liberación de NET.
"Suprimir la actividad de PAD4 y, por lo tanto, bloquear la formación de NET en el transcurso de la vida de alguien podría tener efectos dramáticos en la función general de los órganos, planteamos la hipótesis", dice Wagner.
El equipo de Wagner se propuso demostrar la relación entre PAD4, liberación NET, envejecimiento y fibrosis orgánica. Estudiaron ratones, que comparten respuestas inmunes muy similares con los humanos.
Implicando PAD4 en la disminución de órganos relacionada con la edad
Mientras que los corazones jóvenes en ratones y humanos contienen capas delgadas de tejido conectivo, los corazones más viejos generalmente tienen demasiado colágeno conectivo acumulado entre las células del músculo cardíaco. Esto reduce la capacidad del corazón para bombear sangre de manera eficiente.
Para investigar los efectos de PAD4 sobre la fibrosis cardíaca relacionada con la edad, el equipo de Wagner comparó el tejido cardíaco de los ratones normales con otro grupo de ratones que tenían el gen PAD4 eliminado. Observaron que los ratones viejos sin PAD4 tenían mucha menos fibrosis que los ratones normales.de hecho, estos ratones tenían tejido cardíaco que se parecía notablemente al tejido cardíaco de ratones jóvenes, y mantuvieron niveles notablemente "jóvenes" de función cardíaca sistólica y diastólica a medida que envejecían.
El equipo de Wagner luego observó la deposición de colágeno en los pulmones de los ratones. Descubrieron que eliminar el gen PAD4 también reducía significativamente la fibrosis pulmonar a medida que los ratones envejecían.
Los investigadores creen que estas observaciones muestran que la eliminación del gen PAD4 en ratones protegió sus órganos de la fibrosis y la disfunción relacionadas con la edad.
"Si pudiéramos inhibir PAD4 o detener la liberación de NET en humanos, podríamos reducir en gran medida la fibrosis relacionada con la edad y mejorar nuestra calidad de vida", dice Wagner.
Para empezar, resulta que ya existe un medicamento en el mercado que puede degradar las NET después de que se hayan liberado. Funciona apuntando a las hebras de ADN expulsadas que caracterizan a las NET.
Prevención de la fibrosis
La enzima ADNasa destructora del ADN se ha desarrollado hasta convertirse en un medicamento utilizado hoy en día por pacientes con fibrosis quística FQ. La FQ hace que las secreciones de fluidos del cuerpo sean muy espesas, causando acumulación de moco e infección pulmonar frecuente. Ante la infección resultante, PAD4activa la liberación prolífica de NET en los pulmones de los pacientes con FQ. Junto con las bacterias, esto forma una capa de escombros similar a un gel que debilita aún más los pulmones.
Para combatir este gel, los pacientes con FQ recurren a una forma de droga inhalable de DNasa.
"Las NET son fácilmente atacadas y destruidas por la DNasa en los pulmones de los pacientes con FQ", dice Wagner. "Entonces, al extender el uso de la DNasa a una gama mucho más amplia de pacientes que sufren enfermedades o lesiones infecciosas, podríamos eliminar las NET en otras partes delcuerpo y prevenir la posterior fibrosis orgánica ".
El equipo de Wagner probó este enfoque en un modelo experimental de ratones con lesión cardíaca que conduce a insuficiencia cardíaca, que activa la enzima PAD4 y desencadena la liberación de NET. Dentro de un mes, la fibrosis y la disminución de la función cardíaca generalmente seguirán.
Curiosamente, los ratones que recibieron inyecciones de DNasa en los próximos días después de la lesión cardíaca estuvieron protegidos de la fibrosis casi tan bien como los ratones a los que se les eliminó su gen PAD4 y, por lo tanto, nunca experimentaron la liberación de NET.
La DNasa, por lo tanto, podría ser una potente terapia de intervención. Podría combatir la fibrosis orgánica acumulada causada por una gran variedad de infecciones o lesiones agudas.
Para bloquear la liberación de NET antes de que pueda suceder, Wagner y su equipo prevén un medicamento inhibidor de PAD4 que podría detener la activación de los neutrófilos por la enzima PAD4.
"El desarrollo de inhibidores de PAD4 administrados por vía oral destinados a tomarse como aspirina para bebés podría mejorar radicalmente nuestra calidad de vida a medida que envejecemos", especula Wagner.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Boston Children's Hospital . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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