Algunos cánceres son causados por la pérdida de enzimas que deben controlar el crecimiento celular. Por otro lado, algunos son causados por la sobreactivación de enzimas que mejoran el crecimiento celular. Sin embargo, los medicamentos que inhiben las enzimas hiperactivas no han funcionado contra el hígado.cáncer. En modelos de ratones, los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego han descubierto una razón potencial: contraintuitivamente, la falta de ambos tipos de estas enzimas puede provocar enfermedad hepática y cáncer. En muestras de tumores de hígado humano, también encontraron queLas deficiencias en estas dos enzimas, llamadas Shp2 y Pten, se asocian con un mal pronóstico.
El estudio, publicado el 13 de diciembre por Informes de celda , proporciona una nueva comprensión de cómo se desarrolla el cáncer de hígado, un nuevo enfoque terapéutico y un nuevo modelo de ratón para estudiar la enfermedad.
"Cuando se trata del cáncer de hígado, creo que hemos estado cometiendo errores estratégicos", dijo el autor principal Gen-Sheng Feng, PhD, profesor de patología y ciencias biológicas en la Universidad de California en San Diego. "En el desarrollo del cáncer, siempre pensamosaproximadamente dos familias distintas de enzimas: una promueve el cáncer, la otra lo inhibe. Se han desarrollado muchos medicamentos para bloquear las vías de promoción del cáncer, pero nosotros y otros ahora estamos descubriendo que muchas proteínas clásicas pro-cáncer son en realidad inhibidores ".
Basado en el papel bien conocido de Shp2 en la promoción de la formación de tumores, los investigadores han asumido durante mucho tiempo que los medicamentos que bloquean la enzima inhibirían la formación de tumores. Pero el equipo de Feng descubrió que lo contrario es cierto: la pérdida de la enzima Shp2 puede promover el cáncer de hígadoPor el contrario, en un estudio publicado el año pasado, Feng y su equipo descubrieron que la eliminación de Shp2 y Pten, una enzima supresora de tumores, neutralizaba el desarrollo de leucemia.
"Entonces, las funciones de las enzimas promotoras y supresoras de tumores no son tan simples como pensábamos", dijo Feng. "Esto también explica muchos efectos secundarios no deseados con medicamentos que se dirigen a estas enzimas. Sus consecuencias pueden diferir dependiendo del tipo de célula"
En este último estudio, Feng y su equipo encontraron que Shp2 y Pten cooperan para suprimir la formación de tumores hepáticos en ratones experimentales. Cuando los investigadores eliminaron los genes Shp2 y Pten específicamente en las células hepáticas de los ratones, la enfermedad hepática de aparición temprana nola esteatohepatitis alcohólica NASH fue más severa y los tumores hepáticos ocurrieron antes y con más frecuencia que en los ratones control con una o ambas enzimas funcionando.
Los ratones normales no experimentaron ningún tumor. En los ratones que carecían de Pten o Shp2, los tumores hepáticos comenzaron a aparecer después de aproximadamente siete o 12 meses. Pero para los ratones que carecían de ambas enzimas, el 80 por ciento desarrolló tumores hepáticos espontáneamente en cinco meses; el 100 por ciento teníatumores a los siete meses.
La mayor gravedad de la enfermedad hepática y la frecuencia de cáncer de hígado en estos modelos es probable porque la falta de enzimas Shp2 y Pten activa las moléculas involucradas en el metabolismo de los lípidos, la inflamación y la fibrosis, dijeron los investigadores.
Después de sus sorprendentes resultados en ratones, los investigadores se preguntaron si el mismo fenómeno ocurre en los cánceres de hígado humano. Analizaron 335 muestras de tumores de hígado humano y descubrieron que aproximadamente el 52 por ciento de los tumores tenían niveles bajos de enzimas Shp2 y Pten. Esos pacientescon niveles bajos de enzimas Shp2 y Pten en los tumores tuvieron un peor pronóstico que aquellos con niveles más altos de una o ambas enzimas: a los 50 meses después de la cirugía, aproximadamente el 60 por ciento de los pacientes con bajo nivel de Shp2 y Pten estaban vivos, en comparación con aproximadamente el 90 por cientode pacientes con altos niveles de Shp2 y Pten.
Estos resultados proporcionan nueva información sobre cómo surge el cáncer de hígado y un nuevo objetivo para el desarrollo de fármacos. Pero los hallazgos también ofrecen un nuevo modelo de laboratorio para estudiar la enfermedad. Anteriormente, el equipo de Feng y otros utilizarían carcinógenos químicos para inducir el cáncer de hígado en ratonesmodelos. En lugar de adoptar este enfoque artificial, Feng dijo que los investigadores ahora pueden generar modelos de ratón más realistas de la enfermedad del hígado graso no alcohólico y el cáncer de hígado simplemente eliminando las enzimas Pten y Shp2.
"El cáncer de hígado es más complicado de lo que pensábamos. Estas vías, cuando se activan en exceso, estimulan el desarrollo del tumor, pero también lo inhiben", dijo Feng. "Es por eso que no podemos apresurarnos a llegar a conclusiones como en el pasado".. Pero ahora que tenemos un buen modelo que imita el proceso patogénico humano y podemos usarlo para determinar los mecanismos que conducen a la enfermedad hepática y el cáncer, y buscar nuevos objetivos farmacológicos ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California San Diego Health Sciences . Original escrito por Heather Buschman, PhD. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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