Un estudio de Ludwig Cancer Research ha identificado una vulnerabilidad metabólica en el glioblastoma de cáncer cerebral agresivo e incurable GBM y mostró cómo puede ser potencialmente explotado para la terapia. El estudio, dirigido por Paul Mischel de Ludwig San Diego y Benjamin Cravatt de TheEl Instituto de Investigación Scripps, demuestra que las células GBM importan grandes cantidades de colesterol para sobrevivir y que los mecanismos que utilizan para hacerlo pueden ser socavados de manera específica y efectiva con moléculas similares a las drogas actualmente en desarrollo clínico. Su artículo aparece en la edición actual de célula cancerosa .
Aunque el genoma GBM y los genes mutados, u oncogenes, que provocan el cáncer se han caracterizado ampliamente, los medicamentos seleccionados sobre la base de tales análisis aún no han demostrado ningún beneficio para los pacientes con GBM. Muchas de las terapias dirigidas evaluadas asíHasta ahora, en los ensayos apenas se cruza la barrera hematoencefálica y la mala dosis que esto causa a menudo promueve la resistencia a los medicamentos en el tumor.
"Los investigadores han estado pensando en formas de lidiar con este problema", dice Mischel. "Uno de estos enfoques se deriva de la observación de que los oncogenes pueden reconectar las vías bioquímicas de las células de manera que las hagan dependientes de proteínas que no están codificadas por ellos mismosoncogenes. Dirigirse a estas 'codependencias inducidas por oncogenes' abre una farmacopea mucho más amplia, que incluye el uso de medicamentos que tradicionalmente no forman parte de las líneas de medicamentos contra el cáncer pero tienen mejores propiedades farmacológicas ".
Los sistemas únicos del cerebro para la regulación del colesterol parecían ser un buen lugar para comenzar a buscar tales objetivos. Alrededor del 20% del colesterol total del cuerpo se encuentra en el cerebro, pero ninguno proviene de fuera del órgano. En cambio, las células cerebralesllamados astrocitos producen la mayor parte del colesterol del cerebro, que es un componente importante de las membranas celulares y el aislamiento de las fibras nerviosas, y un componente básico para muchas moléculas de señalización.
Los investigadores demostraron que las células GBM son extremadamente dependientes del colesterol importado, ya que no producen el suyo propio y necesitan mucho para seguir multiplicándose. Las células cancerosas se aseguran de que continúen obteniéndolo cerrando sus controles de importación.
Cuando las células normales tienen suficiente colesterol, lo convierten en moléculas conocidas como oxiesteroles. Estas moléculas activan un receptor en el núcleo de la célula llamado receptor X del hígado LXR, que ayuda a detener la absorción de colesterol.
"Entonces, cuando las células normales obtienen suficiente colesterol, dejan de producirlo, dejan de tomarlo y comienzan a bombearlo", dice Mischel. "Encontramos que en las células GBM, este mecanismo está completamente interrumpido. Son como parásitos deel sistema de colesterol normal del cerebro. Roban el colesterol y no tienen un interruptor de apagado. Simplemente siguen engullendo las cosas ".
Los investigadores demostraron que las células GBM hacen esto al suprimir la producción de oxiesteroles, asegurando así que sus LXR permanezcan inactivos.
Al trabajar con el equipo de Desarrollo de Moléculas Pequeñas de Ludwig dirigido por Andrew Shiau e incluyendo a Tim Gahman, identificaron un candidato experimental a un fármaco para la enfermedad metabólica llamado LXR-623 que activa los LXR. Después de demostrar que cruza fácilmente la barrera hematoencefálica en ratones, examinaronsu efecto sobre los tumores GBM derivados de pacientes humanos que fueron implantados en ratones.
"La interrupción de la importación de colesterol por las células GBM causó la muerte dramática de las células cancerosas y redujo significativamente los tumores, prolongando la supervivencia de los ratones", dice Mischel. "La estrategia funcionó con cada tumor GBM que observamos e incluso en otros tipos de tumores quehabía hecho metástasis en el cerebro. LXR-623 también tuvo un efecto mínimo en los astrocitos u otros tejidos del cuerpo ".
La estrategia de tratamiento de GBM que han ideado, señala Mischel, podría implementarse en ensayos que usan medicamentos relacionados que están en desarrollo o en ensayos clínicos iniciales.
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Materiales proporcionado por Investigación del cáncer de Ludwig . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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