Durante la infección por VIH, el virus muta demasiado rápido para que el sistema inmunitario combata, pero algunas personas producen anticuerpos que pueden reconocer el virus incluso dos años después de la infección. Con el objetivo de desarrollar una vacuna, en cuatro documentos relacionados de varios grupos que publican8 de septiembre en Celda y inmunidad , los investigadores describen un método de varios pasos para "entrenar" al sistema inmunitario para que produzca estos anticuerpos en ratones genéticamente modificados.
Estos anticuerpos ampliamente neutralizantes pueden reconocer muchas iteraciones diferentes del virus. "No capturan solo la primera o segunda versión del virus con el que se encontraron", dice Michel Nussenzweig, inmunólogo molecular de la Universidad Rockefeller y co-seniorautor en dos de los estudios: "Conservan la capacidad de atrapar todas las mutaciones de virus que han visto antes".
Cuando se producen de forma natural, estos anticuerpos no contienen suficiente fuerza para curar la infección sistémica, pero podrían ser lo suficientemente fuertes como para prevenir la infección si son inducidos por una vacuna. Como prueba conceptual, el uso de ratones diseñados genéticamente para simular el sistema inmune humanosistema, el grupo de Nussenzweig ideó una forma de entrenar el sistema inmune y producir una clase de anticuerpos llamados PGT121 que reaccionan a diversas cepas de VIH.
El sistema inmune humano contiene múltiples precursores diferentes, solo algunos de los cuales podrían dar lugar a anticuerpos PGT121, por lo que los investigadores primero tuvieron que analizar genéticamente los anticuerpos para determinar cuál era su estado ingenuo. Luego, liderado por inmunólogo y co-El autor principal, William Schief, del Instituto de Investigación Scripps, crearon una serie de estructuras de proteínas virales, comenzando por el VIH y trabajando hacia atrás, que eventualmente podrían enseñar a los anticuerpos a reconocer múltiples formas del VIH natural.
"Los precursores de anticuerpos, o lo que estimamos como sus precursores, no parecen tener una afinidad detectable por el virus", dice Schief. "Necesitábamos convertir el VIH en algo estable que impulsara el proceso".de estas estructuras se destaca en el inmunidad papel. Al final de este proceso de diseño, los investigadores tenían una secuencia de inmunógenos modificados para actuar como escalones para guiar el desarrollo de los anticuerpos.
El equipo de Nussenzweig probó aún más el proceso de entrenamiento iterativo utilizando ratones genéticamente modificados. En lugar de producir el espectro de anticuerpos que normalmente se encuentran en el sistema inmune del ratón, estos animales solo produjeron los precursores humanos que podrían generar anticuerpos PGT121. Los investigadores comenzaron con el primer sintéticoel inmunógeno desarrollado por Schief que podría unirse al precursor PGT121 y luego analizar el suero del ratón para ver si algún anticuerpo también reaccionó al siguiente inmunógeno en la secuencia, acercándose paso a paso al VIH natural.
El proceso funcionó, y el equipo maduró con éxito un anticuerpo ampliamente neutralizante en ratones que se parecía a los encontrados en individuos infectados por el VIH. Sin embargo, Schief y Nussenzweig enfatizan que su trabajo ofrece un marco conceptual para desarrollar una vacuna, en lugar de la vacuna en sí"Hemos hecho esto en un modelo de ratón muy artificial", dice Nussenzweig. "En un ratón normal, o en un humano normal, el sistema inmunitario tiene un gran repertorio, y los precursores de anticuerpos que estamos buscando son solouna pequeña fracción. Si ponemos el mismo inmunógeno inicial en un animal de tipo salvaje, es muy poco probable que suficiente inmunógeno encuentre los precursores correctos para comenzar todo ".
Pero, dice Schief, "Tienes que comenzar en alguna parte. Este es un gran paso adelante: hemos demostrado que es posible guiar la maduración de anticuerpos de una línea germinal humana para producir anticuerpos ampliamente neutralizantes por vacunación".
Ahora, con sus principios establecidos para el desarrollo de la vacuna contra el VIH, el siguiente paso es desarrollar inmunógenos que tengan una alta afinidad por los precursores de anticuerpos que están realmente presentes en los humanos que pueden diferir de los diseñados en el modelo de ratón.Este próximo avance permitirá que la vacuna localice y entrene las partes correctas del sistema inmunitario humano en un entorno naturalmente diverso.
Un modelo de ratón para probar rápidamente las vacunas contra el VIH
en un relacionado Celda artículo, también publicado el 8 de septiembre, los investigadores del Hospital de Niños de Boston y el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas muestran cómo generar rápidamente un modelo de ratón humanizado para probar nuevas estrategias de vacunación contra el VIH. En su modelo de ratón, las células B reúnen una gran diversidadconjunto de precursores de anticuerpos contra el VIH que pueden enseñarse a producir anticuerpos humanizados capaces de neutralizar algunas cepas virales del VIH.
"En lugar de pasar por generaciones de cría de ratones para hacer modelos, nuestro enfoque nos permite eliminar y reemplazar rápidamente los elementos genómicos para crear cambios en las células B", dice el coautor principal Fred Alt, director del Programa en Celular y MolecularMedicina en el Boston Children's Hospital. "Por lo tanto, podemos reprogramar rápidamente este modelo de ratón con los genes de anticuerpos intermedios seleccionados de las primeras inmunizaciones exitosas y exponerlos a nuevos antígenos. Esperamos que sea ampliamente útil".
"Necesitamos comprender mejor cómo engendrar una maduración de afinidad de anticuerpos óptima para evolucionar la respuesta de anticuerpos hacia la neutralización efectiva del virus", agrega el Director del Centro de Investigación de Vacunas del NIAID, John Mascola, también coautor principal del artículo. "Pero estos tiposde nuestras preguntas pueden abordarse parcialmente en nuestros modelos de ratones humanizados, para ayudar a seleccionar antígenos de vacunas y estrategias de inmunización para estudios en fase I en humanos ".
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