Un equipo colaborativo de científicos ha realizado una demostración exitosa de la prueba de principio de una estrategia avanzada de vacuna contra el VIH, un enfoque que también puede funcionar para proteger a las personas de una variedad de otras enfermedades infecciosas mortales.
El equipo, dirigido por científicos de Scripps Research, también incluyó el Instituto Ragon del Hospital General de Massachusetts, el MIT y la Universidad de Harvard; el Instituto La Jolla de Inmunología; y IAVI, una organización de investigación científica centrada en el VIH y otros desafíos de salud global.Su investigación aparece en ciencia .
La nueva estrategia de vacuna se centra en estimular el sistema inmunitario para producir anticuerpos ampliamente neutralizantes bnAbs contra el VIH. Estos anticuerpos especiales son capaces de neutralizar muchas cepas diferentes del virus de mutación rápida al unirse a regiones importantes pero de difícil accesode la superficie del virus que no varía mucho de una cepa a otra.
Una vacuna que provoca dichos anticuerpos podría salvar muchos millones de vidas y miles de millones de dólares, y en última instancia, podría ayudar a eliminar el VIH como un problema de salud pública importante. Basado en un concepto llamado "focalización de la línea germinal", esta nueva estrategia podría proporcionarprotección contra los millones de cepas diferentes del virus que circulan a nivel mundial. Hasta ahora, el logro de este objetivo ha sido difícil de alcanzar; nunca se ha demostrado que ningún candidato a la vacuna contra el VIH induzca una respuesta protectora de bnAb en humanos.
"Creo que necesitamos una estrategia dirigida a la línea germinal para desarrollar una vacuna eficaz contra el VIH, y el mismo tipo de estrategia puede ser útil para fabricar vacunas contra muchos otros patógenos difíciles", dice el coautor principal del estudio William Schief,PhD, profesor del Departamento de Inmunología y Microbiología de Scripps Research. "Aquí, con un gran esfuerzo de colaboración entre múltiples laboratorios, hemos demostrado la viabilidad de un enfoque general de orientación de línea germinal".
Este estudio atrajo a científicos de diversos orígenes y áreas de especialización: los autores principales son Schief de Scripps Research, Facundo Batista, PhD, director científico en el Instituto Ragon, y Shane Crotty, PhD, profesor en la División de Descubrimiento de Vacunas enInstituto La Jolla de Inmunología.
"Este es un proyecto muy ambicioso que requiere un enfoque multidisciplinario y solo puede tener éxito en virtud de la colaboración", dice Batista.
El enfoque dirigido a la línea germinal está destinado a iniciar la producción de un bnAb deseado mediante la estimulación de las células productoras de anticuerpos correctas. Los anticuerpos son producidos por células inmunes llamadas células B, que comienzan en un estado "ingenuo" o "línea germinal".
Un gran repertorio de estas células B de la línea germinal circula en la sangre y otros tejidos. En una infección viral, o después de la inmunización con una vacuna que imita un virus infeccioso, algunas células B de la línea germinal se unirán al menos débilmente a las estructuras en lasuperficie del virus. Esto estimulará a las células a comenzar un proceso de maduración de una semana, en el que los anticuerpos mejoran continuamente su capacidad de unirse a la superficie, neutralizando así el virus.
La estrategia de orientación de la línea germinal para una vacuna contra el VIH tiene como objetivo estimular la pequeña cantidad de células B de la línea germinal que son capaces de madurar en células que producen bnAbs. Los investigadores sospechan que otros intentos de crear una vacuna contra el VIH que provoca bnAbs han fallado porque noNo estimuló un número suficiente de estas células B de la línea germinal "precursora de bnAb".
Schief y sus colegas demostraron previamente una estrategia de focalización en la línea germinal para un caso especial: un bnAb que atrapa el VIH de una manera inusual. El nuevo enfoque es más poderoso porque funciona para los anticuerpos que se adhieren a sus objetivos a través de un mecanismo mucho más comúnAdemás, los análisis realizados en el estudio indican que el enfoque probablemente también se puede aplicar a las vacunas para muchos otros patógenos difíciles como la gripe, el virus del dengue, el virus Zika, la hepatitis C y la malaria.
Para demostrar la viabilidad de su estrategia, Schief y Jon Steichen, PhD, coautor del estudio y científico principal en el laboratorio de Schief, comenzaron por elegir un VIH bnAb conocido llamado BG18 como el caso de prueba. Informado por estudios estructurales deBG18 se unió a su objetivo en el virus, incluidas las estructuras determinadas para este estudio en el laboratorio de Andrew Ward, PhD, profesor de Biología Estructural y Computacional Integrativa en Scripps Research, y estructuras publicadas del laboratorio de Pamela Bjorkman, PhD, en Caltech- Steichen y Schief identificaron características clave de la capacidad de agarre del VIH de este anticuerpo.
Luego, buscaron en una gran base de datos de genes de anticuerpos humanos para encontrar células B que produzcan anticuerpos que compartan naturalmente las características clave de BG18. Luego utilizaron una estrategia sofisticada para seleccionar y desarrollar un conjunto de proteínas que imitan virus y que podrían activar múltiplesCélulas B similares a BG18. Estas proteínas eventualmente servirían como "inmunógenos" para estimular las células B similares a BG18 en la vacunación humana.
"Como el repertorio de células B difiere de una persona a otra, y en la misma persona con el tiempo, creemos que debe apuntar a más de unas pocas de estas células para tener una posibilidad razonable de activar una de ellas en cualquier momentoreceptor de la vacuna ", dice Steichen.
En el laboratorio de Shane Crotty en el Instituto de Inmunología de La Jolla, las pruebas de muestras de sangre de donantes humanos VIH negativos confirmaron que los inmunógenos del equipo se unieron bien a las células B circulantes normales que tienen las características similares a BG18 deseadas.
"Algunas de estas células B eran exactamente del tipo que estábamos buscando", dice el coautor del estudio, Colin Havenar-Daughton, PhD, científico principal en el laboratorio Crotty. Análisis de microscopía crioelectrónica en el laboratorio de investigación Scripps deAndrew Ward, PhD, reveló que los anticuerpos producidos por estas células B imitaban la estructura de BG18 a nivel atómico.
El laboratorio de Facundo Batista en el Instituto Ragon realizó experimentos en ratones que fueron diseñados para transportar células B precursoras de BG18, y sus experimentos mostraron que los inmunógenos podían activar estas células B para inducir respuestas de anticuerpos potentes.
"Generamos un modelo de ratón con precursores de BG18 raros y altos niveles de células B competidoras, imitando las condiciones fisiológicas encontradas durante la inmunización humana", dice el coautor principal Ying-Cing Lin, PhD, becario postdoctoral en el laboratorio Batista ".Descubrimos que los inmunógenos diseñados estimulaban una respuesta fuerte y específica de los precursores BG18, y los anticuerpos provocados mostraban signos de que estaban madurando en la dirección correcta ".
Los resultados del estudio sugieren que los inmunógenos del equipo pueden funcionar como una etapa de cebado inicial en una vacuna de múltiples etapas dirigida a obtener BG18 y bnAbs estrechamente relacionados. El equipo ahora planea desarrollar inmunógenos para las etapas de vacuna posteriores que "pastorearán"la respuesta de anticuerpos a bnAbs. Visualizan una eventual vacuna contra el VIH que combina varios de estos esfuerzos para provocar múltiples tipos de bnAbs contra el VIH.
Los laboratorios de investigación Scripps de Dennis Burton, PhD, Bryan Briney, PhD e Ian Wilson, DPhil, también proporcionaron asistencia clave con análisis genéticos y de estructura atómica.
El Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas UM1 Al100663, UM1 AI144462, el Instituto Ragon, IAVI y la Fundación Bill y Melinda Gates brindaron apoyo para la investigación.
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Materiales proporcionado por Instituto de Investigación Scripps . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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