Los primeros resultados de un gran estudio internacional de pacientes que toman metformina, el fármaco para la diabetes tipo 2 más utilizado en el mundo, revelan diferencias genéticas entre los pacientes que pueden explicar por qué algunos responden mucho mejor al fármaco que otros. La información, en última instancia, podría ayudar a los médicospredecir qué pacientes necesitarán dosis más altas que otros para producir los mismos efectos en la salud, o necesitarán que se les receten medicamentos diferentes por completo.
Además, la inclusión de un subconjunto de cohortes de investigación grande y étnicamente diverso en el estudio reveló una prevalencia mucho mayor de la variante genética que mejora la metformina en los afroamericanos que en otros grupos étnicos, lo que destaca la importancia de incluir diversas cohortes en los estudios de medicina de precisión.
La metformina existe desde hace 50 años y actualmente ayuda a cientos de millones de personas con diabetes tipo 2 a controlar el azúcar en sangre y reducir el riesgo de complicaciones que conducen a enfermedades cardíacas, oculares y renales. Recientemente, el medicamento también ha mostrado beneficios contrauna amplia gama de otras enfermedades, incluido el cáncer, el síndrome de ovario poliquístico, la enfermedad del hígado graso, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, e incluso se encuentra en ensayos clínicos como un posible fármaco antienvejecimiento.
Pero a pesar de las esperanzas que rodean a la metformina, el fármaco es impredecible para los pacientes diabéticos: más de un tercio de las personas con diabetes tipo 2 no responden a las dosis normales del fármaco. La razón de esta variabilidad ha sido turbia; enDe hecho, a pesar de la larga historia de la metformina, todavía no está claro con precisión cómo funciona realmente la droga.
El nuevo estudio, publicado el 8 de agosto en la revista Genética de la naturaleza - es el primer resultado del Metformin Genetics Consortium, una colaboración internacional dirigida por Kathy Giacomini, PhD., Profesora de bioingeniería y ciencias terapéuticas en las facultades de Farmacia y Medicina de UC San Francisco y Ewan Pearson, PhD, profesor de diabetesmedicina en la Universidad de Dundee en Escocia.
"En este momento tratamos a la mayoría de las personas con diabetes tipo 2 de la misma manera", dijo Giacomini, "pero queríamos descubrir si podría haber un marcador genético específico que nos permitiera adoptar un enfoque de medicina de precisión para recetar y dosificar esta diabetes comúnmedicamento."
Variantes genéticas asociadas con la respuesta a la metformina
Los investigadores realizaron un estudio de asociación de todo el genoma GWAS de tres etapas de 13,123 participantes para identificar variantes genéticas asociadas con diferencias en la respuesta a la metformina, y encontraron una variante común del gen SLC2A2 que se correlacionó con una fuerte respuesta al fármaco.
Este hallazgo tiene sentido, dijo Giacomini, porque el gen codifica GLUT2, una proteína transportadora de glucosa responsable de regular el movimiento de la glucosa entre el hígado, la sangre y los riñones. Los datos de expresión génica de 1.226 muestras de hígado humano confirmaron que las personas con estaLa variante tenía menos GLUT2 en el hígado y otros tejidos metabólicos, lo que condujo a una capacidad reducida para controlar la glucosa en sangre. La metformina, que ralentiza la producción de glucosa en el hígado, parece ser capaz de revertir este déficit, lo que podría explicar su gran eficacia en estospacientes.
"La metformina es un medicamento antiguo que se usa ampliamente, pero aún estamos descubriendo más sobre cómo funciona", dijo el coautor principal, Sook Wah Yee, PhD, investigador del laboratorio de Giacomini. "Aunque sabemos que GLUT2es importante para el transporte de glucosa durante muchos años, no habíamos pensado anteriormente que la variación en el gen que codifica este transportador alteraría el funcionamiento de la metformina ".
Vinculación de la variante genética con el peso corporal
Los investigadores también identificaron un vínculo convincente entre la nueva variante genética y un mayor peso corporal, en línea con observaciones clínicas anteriores de que la metformina es particularmente eficaz en pacientes con sobrepeso.
"La dosis normal de metformina que se usa para tratar a los pacientes con diabetes es entre 500 mg y 2000 mg", dijo el coautor principal Kaixin Zhou, PhD, profesor de la Universidad de Dundee. "Hemos descubierto que las personas con sobrepeso que llevan dos copiasde la variante genética responden mucho mejor a la metformina, lo que equivale a recibir 550 mg adicionales del fármaco ".
Los nuevos hallazgos sugieren que las causas biológicas de los niveles altos de azúcar en sangre, el sello distintivo de la diabetes tipo 2, podrían ser diferentes en diferentes personas y destacan la importancia de un enfoque de medicina de precisión para el tratamiento de la diabetes, dicen los investigadores.
"Este es un descubrimiento emocionante que demuestra cómo la genética de un paciente puede determinar qué tan bien o mal funciona un medicamento", dijo Pearson. "Necesitamos realizar más estudios clínicos antes de que podamos cambiar la forma en que usamos la metformina, pero estoEl hallazgo sugiere que algunos pacientes deben ser tratados con dosis más altas que otros para lograr el mismo efecto. Esto realmente nos acerca un paso más a la terapia verdaderamente dirigida en el tratamiento de la diabetes ".
"Este es el estudio de medicina de precisión más grande sobre un fármaco antidiabético realizado hasta la fecha, y solo es posible gracias a la colaboración verdaderamente internacional del Consorcio de Genética de Metformina", agregó Giacomini.
Beneficiándose de la diversa población de estudio
Además, dijo Giacomini, "pudimos analizar datos de la muestra más grande publicada de pacientes afroamericanos con metformina gracias a los participantes muy diversos del Programa de Investigación sobre Genes, Medio Ambiente y Salud, con el apoyo de Kaiser Permanente".Estos resultados revelaron que la variante del gen potenciador de la metformina recientemente descubierta es particularmente frecuente en los afroamericanos, casi la mitad de los cuales porta dos copias del gen variante, en comparación con solo alrededor del 10 por ciento de los caucásicos.
Los estudios futuros del Consorcio de Genética de Metformina, dijo Giacomini, investigarán más específicamente cómo la etnia juega en las respuestas a los medicamentos de metformina, así como también cómo la genética juega con los efectos secundarios del medicamento que dificultan que algunos pacientes toleren dosis efectivas.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California, San Francisco UCSF . Original escrito por Nicholas Weiler. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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