Al monitorear la diferenciación de células madre en geles que imitan la rigidez y la estructura nanofibrosa del tejido biológico, los investigadores han identificado las moléculas específicas que usan las células madre al seleccionar los destinos de hueso y cartílago. Cuando se alimentan a cultivos de células madre estándar, estas moléculas principalmente lípidosy metabolitos del colesterol luego se descubrió que guían a las células madre para generar los tipos de células deseados. El estudio, que muestra cómo los nuevos biomateriales pueden eliminar las conjeturas de la identificación de factores que impulsan la diferenciación de las células madre, aparece el 27 de julio en Chem - La primera revista de ciencias físicas de Cell Press.
Los investigadores han sabido que la rigidez de una superficie de hidrogel puede indicar a las células madre que se diferencien, por ejemplo, una superficie rígida puede dar lugar a la formación de células óseas, mientras que las superficies blandas dan lugar a células similares a las neuronas. Con esta información, químico supramolecularRein Ulijn, de la City University of New York y la University of Strathclyde, desarrolló un enfoque para producir geles sobre la base de la combinación de pequeñas moléculas de bloques de construcción que forman espontáneamente una red de fibras nanométricas, cuya concentración podría ajustarse para ajustar la rigidez.del gel resultante. Al imitar la rigidez del hueso 40 kilopascales o del cartílago 15 kilopascales, el gel hace que las células madre aplicadas a su superficie se diferencien.
"Este documento es un gran ejemplo de cómo la química puede ayudar a hacer cambios en la biología", dice Matthew Dalby, profesor de ingeniería celular en la Universidad de Glasgow y coautor principal del estudio con Ulijn. "Como biólogo, Necesitaba geles de cultivo celular simples pero ajustables que me dieran un sistema definido para estudiar metabolitos en el laboratorio. Rein había desarrollado la química para permitir que esto suceda ".
Los geles existentes para el cultivo celular a menudo se derivan de animales, lo que puede afectar la reproducibilidad de los resultados o, si es sintético, requerir recubrimientos o acoplamiento de ligandos adhesivos celulares. El gel de Ulijn está compuesto de dos derivados de péptidos sintéticos simples: 1 un componenteque se une a copias de sí mismo con alta preferencia direccional, lo que resulta en la formación espontánea de fibras a nanoescala cuando las moléculas se disuelven en agua, y 2 una molécula similar a un surfactante que se asocia con la superficie de la fibra y presenta un químico simple compatible con célulasLos componentes se mantienen unidos por interacciones relativamente débiles y reversibles, por ejemplo, enlaces de hidrógeno y apilamiento aromático. Las variantes de los geles desarrollados en este estudio están disponibles a través de una empresa spinout, Biogelx, Ltd., donde Ulijn sirve como Jefe CientíficoOficial.
"Queríamos una plataforma que proporcionara una morfología de nanofibras y una química lo más simple posible y rigidez ajustable para que sirviera como fondo de pizarra en blanco para que pudiéramos centrarnos en los cambios en el metabolismo de las células madre", dice Ulijn, quien dirige elnueva iniciativa de nanociencia en el Centro de Investigación de Ciencia Avanzada, parte de la Universidad de la Ciudad de Nueva York. "Matt y su equipo realizaron un análisis de metabolómica para descubrir cómo los metabolitos clave dentro de una célula madre se utilizan durante el proceso de diferenciación".
Aunque los factores de transcripción son a menudo los ingredientes que los científicos usan para inducir el destino de las células madre, Dalby y Ulijn plantean la hipótesis de que ciertos metabolitos "alimentan" las vías que dan como resultado concentraciones variables de factores de transcripción que impulsan estos cambios. Un metabolito destacado en el estudio es el colesterolsulfato, que se descubrió que se usaba durante la osteogénesis en una matriz rígida y que a su vez podría usarse para convertir células madre en células similares a huesos en un plato. En el artículo, los investigadores ilustran cómo podría influir en las proteínas que activan la transcripciónfactores que transcriben los principales genes relacionados con el hueso para impulsar la formación de hueso, lo que muestra un vínculo entre el uso de metabolitos y la activación de los factores de transcripción.
Una advertencia del estudio es que el gel no replica exactamente el microambiente dentro del cuerpo, por lo que no está claro si las células madre se comportan de manera diferente en las superficies de gel diseñadas. Aunque la lista completa de metabolitos derivados del análisis es preliminar, "ciertamente podría dirigir a los investigadores en la dirección correcta ", dice Ulijn.
"Nuestra ambición es simplificar el descubrimiento de fármacos, utilizando los metabolitos de la célula como candidatos a fármacos", dice Dalby. "Por ejemplo, el sulfato de colesterol, que nuestro gel rígido reveló como crítico para la diferenciación de células óseas, podría ser una solución más segurap. ej., efectos mínimos fuera del objetivo para el tratamiento de la osteoporosis, la fusión espinal y otras afecciones relacionadas con los huesos. Actualmente, se utilizan factores de crecimiento, pero estos pueden conducir a daños colaterales no deseados, y las agencias gubernamentales en el Reino Unido y los Estados Unidos han publicado advertencias.en contra de su uso.
"En mi opinión, el uso de metabolitos simples como el sulfato de colesterol, que está fácilmente disponible, para inducir la diferenciación es muy poderoso si piensa en esto como un posible candidato a fármaco", agrega Ulijn. "Estos metabolitos son inherentemente biocompatibles, por lo quelos obstáculos para la aprobación serán mucho más bajos en comparación con los asociados con entidades químicas completamente nuevas ".
Los investigadores apuntan a explorar más a fondo cómo los metabolitos pueden usarse como compuestos terapéuticos observando su agotamiento durante el cambio celular en relación con los estados enfermos. También planean desarrollar la química detrás de los materiales para que sea posible que los geles imiten mejorentornos celulares más complejos más allá del control de la rigidez sola, así como investigar cómo los cambios dinámicos en las propiedades de la matriz, un sello distintivo del nicho de las células madre, pueden imitarse en el laboratorio.
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Materiales proporcionados por prensa celular . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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