Los biólogos moleculares de la Universidad de Berna han descubierto un mecanismo que permite que una toxina mortal penetre y destruya las células humanas. Sus hallazgos pueden servir de marco racional para el diseño y desarrollo de nuevos fármacos antitoxina.
Las bacterias patógenas producen una variedad de toxinas para atacar a sus anfitriones. Algunas de estas toxinas también se han clasificado como posibles armas de bioterrorismo. Un tipo de toxina particularmente eficiente y mortal perfora agujeros en la membrana de las células huésped y, por lo tanto, las mataEste tipo de toxina, llamada toxina formadora de poros, se encuentra en una gran cantidad de bacterias.
Aeromonas hydrophila es una bacteria que produce una toxina formadora de poros llamada aerolisina. Al matar las células que recubren el intestino de su huésped o que están expuestas en la superficie de una herida abierta, la aerolisina ayuda a la bacteria a alimentarse del contenido celular liberado ypara penetrar más profundamente en el cuerpo humano. Como consecuencia de la muerte de las células intestinales, el paciente sufre de diarrea severa. A. hydrophila también puede causar infecciones profundas de heridas y sepsis en humanos.
Además de su función patogénica, la aerolisina y la mayoría de las toxinas formadoras de poros son más interesantes debido a una dualidad inusual: la bacteria las secreta como proteínas completamente solubles en agua, que luego se ensamblan e insertan en la célula huésped.membrana para convertirse en proteínas transmembrana genuinas. El mecanismo por el cual la transición de aerolisina de este soluble en agua al estado insertado en la membrana no se conoce bien y constituye un área activa de investigación.
Utilizando tecnología de microscopía electrónica de última generación y varios mutantes de aerolisina diseñados, un grupo internacional de biólogos moleculares liderados por la Universidad de Berna y con la participación de la EPFL Suiza han obtenido la estructura atómica de la aerolisina antes, durante y despuésinserción de membrana. Sus resultados mejoran significativamente la comprensión de la función de una clase principal de toxinas. El estudio se está publicando ahora en Nature Communications.
Cuatro pasos para matar la celda
"Aerolisina es una toxina con una estabilidad extrema", dice Benoît Zuber, quien dirigió los proyectos junto con Ioan Iacovache, ambos del instituto de Anatomía de la Universidad de Berna ". Esto se debe a su nuevo diseño de núcleo de proteína que nosotrosdenominado doble barril beta concéntrico ". En un primer paso, la toxina soluble en agua se ensambla en la superficie de la célula objetivo alrededor de este diseño central, lo que hace que la célula no pueda reparar el daño resultante de la formación de poros de aerolisina".las toxinas formadoras de poros son las toxinas formadoras de poros más potentes que se conocen ", dice Zuber. En un segundo paso, una parte de la proteína se reorganiza para formar un arco y una flecha moleculares. Luego, la toxina sufre un gran colapso, que dispara la flecha hacia el interior.membrana celular objetivo, lo que resulta en la formación de un canal molecular a través de la membrana. Finalmente, la punta de la flecha se dobla hacia afuera para formar un gancho y de ese modo ancla firmemente la toxina en la membrana.
"Aerolisina puede transformarse como un artista de cambio rápido", dice Zuber. "Comprender estos cambios debería ser muy útil para diseñar medicamentos nuevos y más potentes contra las enfermedades resultantes de la infección por Aeromonas", agrega Iacovache.
Información importante para la investigación del ADN y la formación de enfermedades
Además, la investigación pionera en nanotecnología de otros grupos ha demostrado que la aerolisina podría usarse como una herramienta muy poderosa para secuenciar el ADN. El conocimiento detallado de la estructura de la aerolisina permitirá el ajuste fino de la propiedad del poro para este propósito. Finalmente, la novela doble concéntricaEl beta-barril corresponde a una estructura hipotética adoptada en algunas condiciones por los péptidos beta-amiloides, los agentes causantes de la enfermedad de Alzheimer.
Visualización de proteínas a resolución atómica
La introducción de una nueva generación de cámaras digitales para microscopios electrónicos, los llamados detectores directos de electrones, hace cuatro años permitió a los científicos visualizar la estructura de las proteínas y determinar la posición de los átomos que componen estas proteínas. Anteriormente solo dos métodos, La cristalografía de rayos X y la resonancia magnética nuclear podrían proporcionar ese nivel de detalles. Sin embargo, el primer método requiere tener cristales de la proteína investigada, que en el caso de las proteínas transmembrana ha sido extremadamente difícil. El último método está restringido a proteínas muy pequeñas..
"La nueva metodología de microscopía electrónica es un gran avance en las ciencias biomédicas, ya que ha permitido el descubrimiento de la estructura atómica de un nuevo conjunto de proteínas", dice Zuber. Esto ha sido reconocido por la prestigiosa revista Nature Methods, que eligió elllamado método de microscopía crioelectrónica de partículas individuales del año 2015.
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Materiales proporcionado por Universidad de Berna . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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