Los científicos de la Universidad de Drexel han descubierto un mecanismo inusual para la forma en que operan dos nuevos medicamentos antipalúdicos: le dan a la piel del parásito un aumento en el colesterol, por lo que no puede atravesar los laberintos estrechos del torrente sanguíneo humano.reproducción prematura
La malaria es una enfermedad transmitida por mosquitos causada por parásitos de Plasmodium. Después de que una persona es mordida, el parásito invade los glóbulos rojos de la víctima. Finalmente, se divide en parásitos hijos, que continúan destruyendo cada glóbulo rojo que infectan.
Hay varios medicamentos en desarrollo que interrumpen este ciclo de vida, incluida una clase de compuestos descubiertos en 2014 por Akhil Vaidya, PhD, profesor de la Facultad de Medicina de la Universidad de Drexel. En su estudio de 2014, Vaidya y su equipo de investigación descubrieron que estoslos medicamentos aumentan los niveles de sodio dentro de las células de los parásitos, lo que hace que se hinchen y erupcionen.
Sin embargo, en un nuevo estudio, publicado recientemente en PLOS Patógenos , los investigadores han revelado que este aumento de sodio en realidad desencadena una cascada de eventos más compleja, eventualmente cambiando la membrana externa del parásito y también engañándolo para que se reproduzca temprano, lo que hace que el parásito sea inerte.
"Nadie sospechaba que algo como esto fuera el modo de acción", dijo Vaidya, quien también dirige el Centro de Parasitología Molecular de Drexel. "El mecanismo es mucho más complicado e interesante de lo que pensábamos originalmente".
En este estudio, los científicos se centraron en dos fármacos de molécula pequeña, uno de los cuales está siendo sometido a ensayos clínicos. A pesar de estructuras moleculares muy diferentes, ambos fármacos inicialmente aumentan el sodio dentro del parásito y posteriormente matan al patógeno. Hasta ahora, los científicos noentendí por qué el aumento en la concentración de sodio conduce a la desaparición del parásito de la malaria.
Para explorar esta pregunta, los investigadores primero probaron las propiedades de la membrana plasmática de Plasmodium, o la piel externa del parásito, antes y después de la exposición a medicamentos antipalúdicos. La membrana de Plasmodium es inusual, ya que contiene niveles muy bajos de colesterol,un componente lipídico importante de la mayoría de las otras membranas, incluidas las de los glóbulos rojos humanos.
Los científicos de Drexel plantearon la hipótesis de que el bajo contenido de colesterol permite una mayor flexibilidad para que el parásito viaje a través del torrente sanguíneo humano y resista el estrés de la circulación sanguínea. Proponen que el aumento de sodio, causado por los medicamentos antipalúdicos, interfiere de alguna manera con esa elasticidad.
Los investigadores utilizaron un detergente dependiente del colesterol para detectar la presencia de lípidos en la membrana del parásito. Descubrieron que, de hecho, ambos tratamientos con medicamentos parecían agregar una cantidad significativa de colesterol a la membrana plasmática de Plasmodium.
"Creemos que el colesterol hace que el parásito sea rígido, y luego el parásito ya no puede pasar a través de espacios muy pequeños en el torrente sanguíneo", dijo Vaidya, y agregó que el parásito no puede continuar su ciclo de vida si no puede ingresar a los glóbulos rojos.
Solo dos horas después del tratamiento, los científicos también vieron que muchos de los parásitos mostraban núcleos fragmentados y membranas interiores, que son los precursores de la división celular. Pero estos cambios ocurrieron sin ninguna señal de que el genoma del parásito se hubiera multiplicado, un paso quees necesario para que una célula se divida y sobreviva.
Los investigadores plantean la hipótesis de que la entrada de sodio es un paso normal durante la división del parásito de la malaria. Los medicamentos antipalúdicos inducen prematuramente este evento de señalización y el parásito comienza a dividirse antes de lo que debería.
"El parásito aún no está listo para dividirse, por lo que no puede sobrevivir. Es como el parto prematuro de un bebé", dijo Vaidya. "Toda esta cascada de eventos se desencadena por estos tratamientos farmacológicos".
La malaria es la enfermedad parasitaria más mortal del mundo. Según la Organización Mundial de la Salud, mata a más de 300,000 personas por año y afecta hasta 300 millones.
Uno de los mayores desafíos para tratar la malaria es la resistencia a los medicamentos. Los medicamentos que están disponibles actualmente están perdiendo rápidamente su potencia, por lo que los investigadores están luchando para desarrollar tratamientos más fuertes.
Al comprender exactamente cómo los nuevos candidatos a medicamentos para detener la malaria, Vaidya y su equipo tienen como objetivo revelar más sobre las vulnerabilidades del parásito. Esto, esperan, eventualmente conducirá a la creación de medicamentos más efectivos contra la enfermedad. Vaidya señaló que la mejor defensacontra la malaria siempre será una combinación de tratamientos.
"Queremos encontrar las mejores maneras de mantener los nuevos medicamentos efectivos siempre que podamos", dijo Vaidya.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Drexel . Original escrito por Lauren Ingeno. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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