Los científicos del Instituto de Investigación Scripps TSRI han ideado un nuevo método de construcción de moléculas que probablemente tenga un gran impacto en la industria farmacéutica y en muchas otras empresas basadas en la química.
El método, publicado como un documento de First Release en línea en ciencia el 21 de abril de 2016, permite a los químicos construir moléculas novedosas, complejas y potencialmente muy valiosas, a partir de una gran clase de compuestos conocidos como ácidos carboxílicos, que son relativamente baratos y no tóxicos. Los ácidos carboxílicos incluyen los aminoácidos que producenproteínas, ácidos grasos que se encuentran en animales y plantas, ácido cítrico, ácido acético vinagre y muchas otras sustancias que ya se producen en cantidades industriales.
"Este es uno de los métodos más útiles con los que hemos trabajado, y en su mayoría involucra materiales a los que ya tiene acceso cada químico, por lo que creo que el interés en él se expandirá rápidamente", dijo el investigador principal Phil S. Baran,Darlene Shiley, profesora de química en TSRI.
"Este nuevo descubrimiento emocionante representa un avance significativo en nuestra capacidad para transformar moléculas orgánicas simples y construir rápidamente estructuras complejas a partir de materiales fácilmente disponibles; esperamos usarlo tanto en el descubrimiento como en el desarrollo de compuestos biológicamente activos que ayuden a los pacientes a prevalecersobre enfermedades graves ", dijo el coautor Martin D. Eastgate, Director de Desarrollo Químico y Sintético de Bristol-Myers Squibb, quien participó en el estudio como parte de una colaboración de investigación de larga data entre Bristol-Myers Squibb y TSRI.
El nuevo método es una modificación de lo que ya es uno de los conjuntos de reacciones químicas más utilizadas: las reacciones de formación de enlaces amida. Estas ocurren naturalmente en las células para unir aminoácidos en proteínas, por ejemplo. Desde la década de 1940,Cuando se convirtieron en una herramienta popular para los químicos de laboratorio, han sido fundamentales en el descubrimiento de muchos compuestos nuevos, así como también nuevos métodos para sintetizar compuestos.
Las reacciones formadoras de enlaces amida acoplan los átomos de carbono de los ácidos carboxílicos a los átomos de nitrógeno en otra amplia clase de compuestos llamados aminas. Las reacciones son relativamente seguras y fáciles, y producen agua, H2O, como un coproducto.
Los químicos han soñado durante mucho tiempo con el uso de técnicas igualmente baratas y fáciles para hacer acoplamientos de carbono a carbono. Eso les permitiría sintetizar, y potencialmente convertir en drogas y otros productos útiles, una enorme cantidad de moléculas orgánicas que antes eran inaccesibles.
carbono a carbono
El método ideado por Baran y su equipo esencialmente reutiliza la estrategia tradicional de formación de enlaces amida para lograr acoplamientos carbono-carbono. Las nuevas reacciones nuevamente involucran condiciones fáciles y seguras, el coproducto ahora es dióxido de carbono, CO2, ylos mismos materiales de partida económicos y ampliamente disponibles, los ácidos carboxílicos. Esta vez los socios de reacción no son aminas que contienen nitrógeno sino compuestos orgánicos que contienen carbono y zinc, que también son relativamente fáciles de comprar o fabricar.
El camino hacia la nueva invención comenzó con una reacción conocida desde hace mucho tiempo llamada la descarboxilación de Barton. "Comenzamos preguntándonos qué pasaría si pudiéramos usar un metal para atrapar un radical [una molécula cargada altamente reactiva] generada en Bartondescarboxilación ", dijo el asociado de investigación de TSRI Josep Cornella." Nos dimos cuenta de que si pudiéramos hacer eso, se abriría un enfoque totalmente nuevo para la síntesis orgánica y el acoplamiento carbono-carbono ".
El método que el equipo desarrolló en última instancia emplea un agente activador económico y disponible en el mercado que prepara el ácido carboxílico elegido para la reacción. Un catalizador metálico - níquel económico - luego facilita la reacción entre el ácido carboxílico y su compuesto asociado carbono-zinc.
Un ingrediente clave resultó ser un compuesto "ligando" que ayuda al catalizador de metal a hacer su trabajo. "Descubrimos que los ligandos de bipiridina comunes y fácilmente disponibles funcionan mejor: ayudan a estabilizar el níquel para que pueda catalizar la reacción,"dijo el asociado de investigación de TSRI Tian Qin.
Después de optimizar los materiales y procedimientos de la reacción, el equipo lo demostró con 78 productos químicos de partida diferentes, todos ácidos carboxílicos, incluido el medicamento con estatinas Lipitor, el medicamento para la epilepsia y la ansiedad Lyrica y el antihistamínico Zyrtec.
"No conozco una forma más fácil de realizar las modificaciones que describimos en el documento; de hecho, muchas de ellas han estado efectivamente fuera de los límites hasta ahora", dijo Baran.
Algunas de las modificaciones se usaron para hacer nuevos derivados o variantes de compuestos existentes. Otras representaron nuevas formas de sintetizar productos existentes o componentes químicos.
La investigadora asociada de TSRI, Lara Malins, demostró que la nueva técnica podría aplicarse para modificar directamente los aminoácidos a medida que se unen durante la síntesis de péptidos. Los péptidos se usan ampliamente en estudios de biología y también se usan cada vez más como medicamentos ". Podemos modificar rápidamente los naturalesaminoácidos dentro de una cadena peptídica para generar valiosos aminoácidos 'de diseño', que de lo contrario requerirían múltiples pasos para prepararse en el laboratorio ", dijo Malins.
El asociado de investigación de TSRI, Chao Li, encontró una manera de utilizar el nuevo método para combinar no solo un ácido carboxílico y un reactivo orgánico que contiene zinc, sino también un tercer compuesto, para producir moléculas complejas con dos nuevos enlaces carbono-carbono ".un raro ejemplo de una reacción de acoplamiento cruzado de múltiples componentes y ofrece una nueva forma de construir estructuras de moléculas complejas ", dijo Li.
"Estas estructuras serían prácticamente imposibles de hacer en un solo paso a través de cualquier otro camino", agregó Baran.
Por su parte, Baran y su equipo ahora están utilizando el nuevo enfoque para simplificar las síntesis de compuestos valiosos que se encuentran en la naturaleza. También esperan extender los principios de la nueva reacción a otras clases de moléculas orgánicas.
"Estamos siguiendo esto a un ritmo vertiginoso", dijo Baran.
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Materiales proporcionado por Instituto de Investigación Scripps . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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