La prueba de medicamentos experimentales contra el cáncer en modelos de ratones con tumores derivados del paciente podría reducir la alta tasa de fracaso de los medicamentos en los primeros ensayos clínicos, según un informe de científicos del Instituto del Cáncer Dana-Farber realizado en colaboración con investigadores en varios otros centros.
Para compartir esta técnica ampliamente, Dana-Farber ha establecido un repositorio público de código abierto de tejido de biopsia recogido de pacientes con leucemia y linfoma. Llamado el Repositorio público de xenoinjertos PRoXe, tiene un portal web para que se pueda accederpor investigadores de todo el mundo, los investigadores informan en célula cancerosa .
Estos modelos de xenoinjerto derivado del paciente PDX, creados al trasplantar células de diferentes tipos de cáncer en ratones, donde se adhieren y crecen, tienen muchas ventajas sobre los métodos estándar, dicen los científicos. Lo más importante, su respuesta a los medicamentos experimentalespuede usarse para identificar los medicamentos o combinaciones de medicamentos correctos para probar en pacientes humanos.
"Alrededor del 90 por ciento de los compuestos que muestran actividad anticancerígena en las pruebas preclínicas no funcionan cuando se administran a los pacientes. Al probar medicamentos en modelos PDX, podemos 'imitar' ensayos clínicos humanos grandes y costosos y obtener respuestas sobreeficacia más rápida, menos costosa y sin la necesidad de que los pacientes obtengan medicamentos en investigación que no funcionarán ", dijo David Weinstock, MD, autor principal de la publicación y clínico e investigador de Dana-Farber.
Basado en Dana-Farber, el repositorio contiene material de biopsia de médula ósea, sangre periférica y ganglios linfáticos de los ratones, junto con información sobre los pacientes de los que se extrajo el tejido canceroso y sobre las características del tumor mismo.
"Usando este repositorio, demostramos que grandes estudios de PDX de leucemia aguda que imitan ensayos clínicos aleatorizados en humanos pueden caracterizar la eficacia del fármaco y generar biomarcadores transcripcionales, funcionales y proteómicos tanto en enfermedades sin tratamiento como en recaídas o refractarias", dijeron los autoresLos miembros del laboratorio de Weinstock Mark Murakami, MD, y Elizabeth Townsend, PhD, son los primeros autores.
Murakami explicó que los investigadores del cáncer que se registran con PRoxE pueden acceder al repositorio desde cualquier lugar y buscar modelos PDX de subtipos específicos de cánceres de sangre. Si encuentran modelos relevantes, pueden enviar células congeladas y trasplantarlas en ratones para crear modelos paraprueba de drogas.
Las evaluaciones preclínicas estándar prueban los medicamentos contra "líneas" - cultivos de células cancerosas derivadas de un solo tipo de célula cancerosa cultivada en una placa de Petri - pero tienen muchas limitaciones. Por un lado, estas células aisladas no se replicancómo se comportan los tumores en su microambiente en el cuerpo. Las drogas también se pueden probar en modelos de ratones desarrollados para tener mutaciones genéticas similares a los cánceres humanos, pero estos modelos están disponibles solo para algunos de los cientos de tipos de cáncer, y también tienen muchas limitaciones,los autores explicaron
según los científicos, los modelos PDX son relativamente nuevos y superan muchas de estas deficiencias. Las células cancerosas de las biopsias de pacientes se inyectan en ratones que carecen de un sistema inmunitario defensivo; las células cancerosas humanas "toman" o se injertan con una alta tasa de éxitoCada xenoinjerto se puede inyectar en varios animales, por lo que los investigadores pueden comparar la supervivencia general o el tiempo de progresión en ratones no tratados con los que reciben el fármaco experimental, como en un ensayo clínico en humanos, y pueden estudiar el desarrollo de resistencia si ocurre.
"Estos estudios nos permiten analizar qué está haciendo un medicamento en muchas fases del tratamiento", dijo Townsend.
Para demostrar cómo se puede usar el sistema, los investigadores probaron un agente experimental contra un tipo de leucemia llamada B-ALL en dos grupos de ratones: un grupo tenía una mutación en el gen supresor de tumores TP53 y los otros tenían un gen normalLa supervivencia se incrementó en los ratones que albergan el gen P53 normal en comparación con los que albergan la mutación. Los autores dijeron que estos resultados proporcionan una fuerte evidencia preclínica para probar el medicamento en pacientes que han sido tratados extensamente para B-ALL y todavía tienen un gen P53 normal..
El informe señala una serie de limitaciones del sistema PDX actualmente, una de ellas es que los cánceres de sangre son más fáciles de trasplantar con éxito que los tumores sólidos y las biopsias repetidas con el tiempo son más factibles.
Weinstock dijo que los líderes del repositorio están negociando con varios centros académicos para incorporar sus modelos PDX en ProXe. El manuscrito tenía 95 autores diferentes de 14 centros diferentes que contribuyeron con muestras, modelos y / o esfuerzo al proyecto.
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Materiales proporcionados por Instituto del Cáncer Dana-Farber . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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