Trabajando con células humanas de cáncer de mama y ratones, los científicos de la Universidad Johns Hopkins dicen que nuevos experimentos explican cómo ciertas células madre cancerosas prosperan en condiciones de bajo oxígeno. La proliferación de estas células, que tienden a resistir la quimioterapia y ayudan a que los tumores se diseminen, se considera unaobstáculo importante para el éxito del tratamiento del cáncer.
La nueva investigación, que sugiere que las condiciones de bajo oxígeno estimulan el crecimiento a través de la misma cadena de eventos bioquímicos tanto en las células madre embrionarias como en las células madre del cáncer de mama, podría ofrecer un camino a través de ese obstáculo, dicen los investigadores.
"Aún quedan muchas preguntas por responder, pero ahora sabemos que los entornos pobres en oxígeno, como los que se encuentran a menudo en los cánceres de mama humanos avanzados, sirven como guarderías para el nacimiento de células madre cancerosas", dice Gregg Semenza, MD, Ph.D., Profesor de Medicina C. Michael Armstrong y miembro del Centro de Cáncer Johns Hopkins Kimmel. "Eso nos da algunos objetivos más posibles para los medicamentos que disminuyen su amenaza en el cáncer humano".
Un resumen de los hallazgos se publicó en línea el 21 de marzo en Actas de la Academia Nacional de Ciencias .
Semenza dice que los científicos saben desde hace mucho tiempo que los entornos con poco oxígeno afectan el crecimiento tumoral, pero, en el caso de los tumores avanzados, había una paradoja. "Los cánceres agresivos contienen regiones donde las células cancerosas carecen de oxígeno y mueren, pero los pacientes conestos tumores generalmente tienen el peor resultado. Nuestros nuevos hallazgos nos dicen que las condiciones de bajo oxígeno en realidad fomentan la multiplicación de ciertas células madre cancerosas a través del mismo mecanismo utilizado por las células madre embrionarias ".
Todas las células madre son células inmaduras conocidas por su capacidad de multiplicarse indefinidamente y dar lugar a células progenitoras que maduran en tipos de células específicos que pueblan los tejidos del cuerpo durante el desarrollo embrionario. También reponen los tejidos a lo largo de la vida de un organismo. Pero las células madreque se encuentran en los tumores usan esos mismos atributos y los retuercen para mantener y mejorar la supervivencia de los cánceres. Según Semenza, "la quimioterapia puede matar más del 99 por ciento de las células cancerosas en un tumor, pero no puede matar una pequeña población de células madre cancerosas queson responsables de la posterior recaída y metástasis del cáncer ".
"La búsqueda ha sido intensa para encontrar estas células 'talón de Aquiles'. Si pudiéramos conseguir que las células madre cancerosas abandonen su estado de células madre, ya no tendrían el poder de seguir repoblando tumores", dice Semenza, quien también dirigeel Programa de Investigación en Biología Vascular del Instituto de Ingeniería Celular.
Para ayudar a su nueva investigación, dice Semenza, fue el conocimiento de que mientras que el aire que respiramos es 21 por ciento de oxígeno, los niveles de oxígeno promedian alrededor del 9 por ciento en el tejido mamario humano sano, pero solo el 1,4 por ciento en los tumores de mama. Estudios recientes mostraron que las condiciones de bajo oxígenoaumentan los niveles de una familia de proteínas conocidas como HIF, o factores inducibles por hipoxia, que activan cientos de genes, incluido uno llamado NANOG que instruye a las células a convertirse en células madre.
Los estudios de células madre embrionarias revelaron que los niveles de proteína NANOG pueden reducirse mediante un proceso químico conocido como metilación, que implica colocar una etiqueta química del grupo metilo en el precursor del ARN mensajero ARNm de una proteína. Semenza dice que la metilación conduce a la destrucción de NANOGARNm para que no se produzca proteína, lo que a su vez hace que las células madre embrionarias abandonen su estado de células madre y maduren en diferentes tipos de células.
Para ver si la renovación de las células madre del cáncer implica una cadena de eventos similar a la utilizada por las células madre embrionarias, y si el proceso se vio afectado por los niveles de oxígeno, Semenza y el estudiante graduado Chuanzhao Zhang centraron sus estudios en dos líneas celulares de cáncer de mama humano querespondieron a niveles bajos de oxígeno aumentando la producción de la proteína ALKBH5, que elimina los grupos metilo de los ARNm. El cáncer de mama se clasifica y trata en función de la presencia o ausencia de tres receptores hormonales que se muestran en las membranas externas de las células. Una línea celular humanaestudiado muestra los receptores de estrógeno y progesterona, y uno, conocido como triple negativo, no muestra ninguno.
Al centrarse en NANOG, los científicos descubrieron que las condiciones de bajo oxígeno aumentaban los niveles de ARNm de NANOG a través de la acción de las proteínas HIF, que activaron el gen de ALKBH5, que disminuyó la metilación y la posterior destrucción del ARNm de NANOG. Cuando impidieron que las célulasreduciendo los niveles de ALKBH5, NANOG y la cantidad de células madre cancerosas. Cuando los investigadores manipularon la genética de las células para aumentar los niveles de ALKBH5 sin exponerlas a niveles bajos de oxígeno, encontraron que esto también disminuía la metilación del ARNm de NANOG y aumentaba la cantidad de células madre cancerosascélulas.
Finalmente, usando ratones vivos, los científicos inyectaron 1,000 células de cáncer de mama triple negativas en sus almohadillas de grasa mamaria, donde se forma la versión de ratón del cáncer de mama. Las células inalteradas crearon tumores en los siete ratones inyectados con tales células, pero cuando faltan célulasSe usaron ALKBH5, que causaron tumores en solo el 43 por ciento seis de 14 de los ratones. "Eso nos confirmó que ALKBH5 ayuda a preservar las células madre cancerosas y sus capacidades de formación de tumores", dice Semenza.
Semenza dice que su equipo continuará sus estudios en ratones para ver si la metástasis, la propagación del cáncer desde el tumor original, también se ve afectada por la relación baja en oxígeno / ALKBH5 / NANOG. Los investigadores también quieren ver qué otras proteínas yLos ARNm están involucrados en la relación y por qué algunas líneas de células cancerosas que probaron no mostraron los mismos niveles aumentados de ALKBH5 en respuesta a niveles bajos de oxígeno.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Medicina de Johns Hopkins . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
Referencia de la revista :
cite esta página :