La máxima médica generalmente aceptada de que el colesterol HDL elevado HDL-C es "bueno" ha sido revocada por un estudio internacional multicéntrico, dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pennsylvania. Muestran quecierta causa genética del aumento de HDL-C en realidad puede ser "mala", y señala que una mutación específica en un gen que codifica una proteína del receptor celular que se une al HDL impide que el receptor funcione. La mutación causa un mayor riesgo de enfermedad coronariaincluso en presencia de niveles elevados de HDL-C o colesterol "bueno". Sus hallazgos se publican esta semana en ciencia .
Investigaciones anteriores plantearon la posibilidad de que el HDL podría no ser tan protector contra las enfermedades cardíacas como generalmente creen los cardiólogos, especialmente después de que varios ensayos clínicos de fármacos que aumentan el HDL mostraron poco o ningún efecto ". El pensamiento sobre el HDL ha evolucionado recientementeconcepto de que no puede proteger directamente contra todas las enfermedades del corazón ", dijo el autor principal Daniel J. Rader, MD, presidente del departamento de Genética." Nuestros resultados indican que algunas causas de HDL elevado en realidad aumentan el riesgo de enfermedades del corazón. Esta es laprimera demostración de una mutación genética que aumenta el HDL pero aumenta el riesgo de enfermedad cardíaca ".
Rader y sus colegas secuenciaron las regiones modificadoras de lípidos de los genomas de 328 personas con HDL marcadamente elevado junto con un grupo de control con HDL más bajo para identificar las causas genéticas de HDL alto. Uno de los genes en los que se enfocaron fue SCARB1,que codifica para el receptor Scavenger B1 SR-B1, el principal receptor de HDL en las superficies celulares.
En el curso de esta secuencia, identificaron, por primera vez, una persona sin ninguna función SCARB1, tipificada por un nivel extremadamente alto de HDL-C de aproximadamente 150 mg / dL, mientras que el nivel normal es de aproximadamente 50 mg / dLEl sujeto tenía dos copias de una mutación SCARB1 llamada P376L, que según el equipo causó un colapso en la función del receptor de HDL.
Entre los muchos enfoques que adoptaron, los investigadores generaron células madre pluripotentes inducidas iPSC de la persona con deficiencia de SCARB1, las usaron para crear células hepáticas y mostraron que estas nuevas células tenían una reducción profunda en su capacidad para absorber HDL "."Esta mutación evita que el receptor llegue a la superficie celular donde necesita ubicarse para unirse y tomar HDL", explicó Rader. "Esta interrupción en el trabajo del receptor se debe a errores en su plegamiento y procesamiento durante la síntesis de proteínas."
Volviendo a los otros genomas secuenciados, los investigadores pudieron demostrar que las personas que portan solo una copia de la mutación SCARB1 P376L tienen niveles significativamente más altos de HDL-C. A partir de esto, Rader y sus colegas tuvieron una corazonada, basándose en suconocimiento de la función SCARB1 y estudios previos en ratones, que tener la mutación SCARB1 P376L, a pesar de aumentar el HDL, paradójicamente podría aumentar el riesgo de enfermedad cardíaca.
Trabajando con otros investigadores de todo el mundo, el equipo de Penn pudo mostrar exactamente lo que habían supuesto. "Esta variante SCARB1, aunque rara, es lo suficientemente frecuente como para permitirnos hacer la pregunta sobre su efecto sobre el HDL y el corazónenfermedad en personas con solo una copia de la mutación ", dijo Rader.
El equipo de Penn y sus colegas planean caracterizar y probar otras mutaciones SCARB1 para determinar su relación con los niveles de HDL y las enfermedades cardíacas. Otros genes también pueden tener efectos similares. "Eventualmente, es posible que deseemos realizar pruebas genéticas en personas con HDL alto para"seguro que no tienen mutaciones, como esta, que aumentan el HDL pero no protegen contra, o incluso pueden aumentar, el riesgo de enfermedades del corazón", dijo Rader. Dado que la mutación P376L en SCARB1 parece ser específica para las personasde ascendencia judía ashkenazi, las pruebas en este grupo étnico podrían ser particularmente importantes.
Rader sugiere que un enfoque terapéutico para aumentar la expresión o la actividad de SCARB1 podría ser una nueva forma de reducir el riesgo de enfermedad cardíaca a pesar de que reduciría los niveles sanguíneos de HDL ". El trabajo demuestra que los efectos protectores de HDL son más dependientessobre cómo funciona que simplemente cuánto está presente ", concluyó Rader." Todavía tenemos mucho que aprender sobre la relación entre la función HDL y el riesgo de enfermedad cardíaca ".
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Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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